摘要 肝脏是直肠癌最常见的转移部位，伴有可切除肝转移患者的生存较好。盆腔放疗已成为直肠癌伴肝转移多学科管理的组成部分。对于伴有不可切除肝转移患者，针对原发灶的姑息放疗能减少出血、梗阻等风险进而改善生活质量。对于伴有可切除肝转移患者，盆腔放疗可有效降低局部复发率、使部分患者免于手术而提高生活质量、甚至提高患者总生存率。目前，对于直肠癌伴肝转移患者盆腔放疗的标准化治疗模式没有达成共识，在如何筛选放疗获益人群、优化多学科协作以及放疗方案（长程放疗比短程放疗）、器官保留等方面成为研究热点。本文对近年来盆腔放疗在直肠癌伴肝转移中的研究进展作一综述，为直肠癌伴肝转移患者个体化盆腔放疗提供思路。 中国的直肠癌发病率高，约占结直肠癌总数的60%，肝脏是转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）最常见的转移部位[1]。据报道，约20%的结直肠癌患者在初始诊断时已经发生肝转移[2]。一般认为，在确诊时或确诊前发现的肝转移称为同时性肝转移，其预后较差。同时性肝转移根据能否行外科切除，分为可切除性、潜在可切除性肝转移以及不可切除性肝转移。随着多学科诊疗模式的发展，加强围手术期治疗成为结直肠癌肝转移（colorectal liver cancer metastasis，CRCLM）治疗的研究探寻方向。直肠癌伴不可切除性肝转移的治疗策略以系统治疗为主，而对于直肠癌伴可切除或潜在可切除性肝转移的多学科协作治疗策略包括手术、化疗、放疗等。据文献报道，手术后的mCRC患者的5年生存率可超过30%，在选择性的患者中可达到58%[3-4]。其中盆腔或原发灶的放疗能够缓解症状、控制原发灶以及为后续手术或系统治疗提供帮助，在临床实践中常被采用。近期的治疗指南和诊疗共识也推荐，将盆腔放疗作为直肠癌伴肝转移多模式治疗中的一部分。本文就盆腔放疗在直肠癌伴肝转移治疗中的个体化应用和放疗策略选择进行讨论，并分享笔者对放疗模式的选择（包括姑息放疗以及围手术期放疗）以及器官保留策略的思考。 现代外科技术与系统治疗的发展有效延长了转移性直肠癌（metastatic rectal cancer，mRC）患者的预期寿命，在此背景下，如何提高患者舒适度、保障生活质量显得尤为关键。根据目前的证据，如果存在不可切除的肝转移，一般不建议切除原发灶无症状的肿瘤。Logan等[5]一项随机对照试验显示，对于不可切除的mCRC，行原发肿瘤切除不能带来生存获益，这类患者多死于全身性疾病，而不是原发肿瘤相关并发症。 直肠癌伴肝转移患者若出现原发部位梗阻、出血、疼痛等并发症时，临床上通常使用外科手术干预以控制症状。实际上，盆腔放疗也可用于这类患者的姑息治疗策略，以缓解局部症状、提升患者生活质量。2013年，Tyc-Szczepaniak等[6]报道，短程放疗（short-course radiation therapy，SCRT）联合化疗作为姑息治疗策略，能够使67%的mRC患者盆腔症状消退。两项不同时期的回顾性系统分析数据也显示，盆腔放疗针对原发灶疼痛、出血和梗阻等盆腔症状的缓解率均超过了70%[7-8]。上述研究提示，盆腔放疗作为姑息治疗的选择，可以有效缓解盆腔症状。Teo等[9]报道，接受姑息性放疗后患者肠梗阻的复发率较低（9.1%），从而避免了造瘘手术。因此，对于有症状或预期可能出现症状、影响系统治疗的直肠癌伴肝转移患者，可尽早考虑姑息性盆腔放疗。 回顾性研究显示，姑息性放疗对于不可治愈Ⅳ期直肠癌患者的意义，还体现在改善生存期方面。Lin等[10]对288例患者的匹配分析显示，联合姑息性放疗组患者1年、2年、3年的总生存率（overall survival，OS）分别为73.6%、40.3%、16.0%，均高于单纯全身治疗组（61.1%、22.9%、6.9%）。Wang等[11]纳入350例接受化疗的mCRC患者的分析显示，盆腔放疗组与未放疗组相比，有显著的生存时间优势（20.07个月比17.33个月，P=0.002）。以上研究提示，盆腔放疗可能进一步改善无法手术的mRC患者的生存率；这可能与保证了系统治疗顺利进行有关，需要前瞻性数据进一步证实。 对于伴可切除及潜在可切除性肝转移患者，尽管伴同时性肝转移意味着较差的预后，但通过多学科管理仍有治愈的潜力。欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南[12]建议，对直肠癌伴肝转移患者进行复发风险评估，复发风险越高，则加入围手术期治疗的获益概率越大。笔者认为，远处转移的风险和原发灶盆腔复发的风险都应该被评估。临床上较常使用的标准是复发风险评分（clinical risk score，CRS），主要评估肿瘤的5项参数：原发灶淋巴结阳性，同时性转移或异时性转移距离原发灶手术时间<12个月，肝转移瘤数>1个，术前癌胚抗原水平>200 ng/ml和肝转移瘤最大直径>5 cm[13]。高危患者（CRS 3~5分）相比于低危患者（CRS 0~2分）的复发风险更高。除传统的CRS评分外，对远处转移风险的评估还包括基因的异常情况，微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）、KRAS、NARS、BRAF和HER-2突变情况也会影响治疗反应。主流指南均建议，mCRC患者在初诊时进行分子特征分析，以评估肿瘤的生物性行为，制定最有利的全身治疗方案。而对于直肠癌原发灶的复发风险评估，盆腔MRI具有更优越的能力，是诊断、监测、治疗的重要补充[14]：局部直肠系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）、T分期、侧方淋巴结、壁外血管侵犯（extramural venous invasion，EMVI）以及肿瘤位置等因素皆与局部复发风险相关。并且，MRI检测评估的环周切缘（circumferential resection margin，CRM）受累程度与远处转移性疾病显著相关。但是如何平衡以上哪种复发对生存和生活质量的影响较大，确实是目前的挑战。 Yin等[15]的研究评估了使用新辅助化疗或靶向治疗的mRC患者增加放疗的疗效，结果显示，2年无局部区域复发生存（local-regional free survival，LRFS）显著改善（P=0.045 3），无进展生存期（progression-free survival，PFS）有所提高（22.5个月比13.3个月，P=0.009 1），而对OS的作用效果并不明显（P=0.49）。Fossum等[16]报道，接受术前盆腔放疗的mRC手术患者的局部复发率较未放疗组明显降低（0比26%，P<0.001）。上述结果提示，盆腔放疗的加入能够进一步加强局部控制，考虑到盆腔复发对生活质量的影响，mRC患者若盆腔复发风险较高时应考虑术前盆腔放疗。 近期一项关于局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）的PROSPECT研究则显示：对于中低位直肠癌但CRM未受累的患者，术前单纯化疗在无病生存方面不劣于放化疗（HR=0.92；90.2%CI：0.74~1.14；P=0.005），结果显示，这类患者可以豁免放疗[17]。所以笔者推测，对于部分mRC患者，在个体化局部复发风险评估前提下，或许也可通过高强度的系统治疗降低盆腔复发率，即去放疗减少治疗毒性。 事实上，有学者认为，盆腔放疗对于mRC的局部控制的价值值得商榷。Butte等[18]的研究探讨了直肠癌伴同时性肝转移切除术后患者的复发模式，发现70%（130例）的患者复发，其中仅有10%（18例）为盆腔复发或同时伴有其他部位复发。这一研究佐证了盆腔放疗也许受到盆外失败率高的影响而无法发挥作用。同样，在完成肝转移瘤切除的CRCLM患者中，最常见的复发部位是肝和肺，75%的患者在肝切除术后2年内复发，高达31%的患者会出现肝内复发[19]。所以，对可切除肝转移患者的术后复发、特别是肝内复发等远处转移的复发模式值得关注，需综合评估盆腔复发风险以及肝转移等盆腔外复发风险对生存和生活质量的影响。 直肠癌新辅助盆腔放疗的分割模式包括长程放疗（总剂量45.0~50.0 Gy，单次1.8~2.0 Gy，共25~28次）和SCRT（5 Gy×5次）。结合新辅助放疗在LARC的应用获益，推测术前盆腔放疗在可切除局部晚期直肠癌伴肝转移中也可能发挥作用。作为LARC治疗方法的外推，mRC直肠切除术前给予放疗也已在美国普遍应用。 近些年来在LARC领域，比较长程同步放化疗（long-course concurrent chemoradiotherapy，LCCRT）与SCRT联合化疗两种新辅助治疗模式的大型试验层出不穷。PolishⅡ、RAPIDO研究结果提示，术前SCRT联合巩固化疗在不改变原有的OS上，相比于LCCRT不仅通过缩短治疗时间，有效提高患者依从性，且在相同放疗至手术间隔时间下能取得更高的病理缓解（pathologic complete response，pCR）率[20-21]。RAPIDO试验随访了SCRT联合巩固化疗的患者的3年生活质量和晚期毒性反应，发现其结果并不差于标准放化疗患者[21]。这也为mRC的治疗模式提供了参考。 在可切除 mRC的治疗方面，近些年研究显示，术前SCRT+巩固化疗+手术的治疗模式可以实现降期并提高R0切除率和pCR率[22-23]。2020年Teng等[24]比较了SCRT与LCCRT的优劣势发现，接受SCRT+巩固化疗的患者在放疗完成率方面更好（100%比86%），中位OS更高（35个月比20个月，P=0.01），且早期不良反应更少，虽然两种放疗模式在降期方面的疗效基本相似，但LCCRT的总费用是SCRT的4.52倍。Liscu等[25]的荟萃分析综合比较了SCRT与LCCRT的治疗毒性，结果表明，两者在晚期毒性方面没有显著差异（HR=0.87；95%CI：0.64~1.20；P=0.41）。除此之外，LCCRT剂量强度不足的化疗，也有可能在等待手术期间因全身控制不足致肝转移灶进展或肝外进展，而SCRT后加强的巩固化疗则可避免全身治疗的延迟和缺乏。另外，盆腔放疗会引起外周血淋巴细胞减少（radiation-induced lymphopenia，RIL），研究表明，RIL是肿瘤患者预后的负相关预测因素[26]。且RIL与放疗的剂量分割方式有关，大分割放疗比常规分割或超分割放疗引起的淋巴计数减少程度更轻[27]。因此，选择SCRT可能一定程度上降低RIL发生的风险。 总之，上述研究证明了SCRT可衔接化疗和手术，在减少治疗费用、提高完成率方面更有优势，而且相比于LCCRT在生活质量、长期生存和促进后续手术方面也并不逊色。SCRT有望作为性价比更高的新辅助疗法，在可切除直肠癌伴肝转移中应用。当然，最佳的治疗模式仍需进一步探索。 2004年，Habr-Gama等[28]首次提出，对于保肛意愿强烈的LARC患者，若在新辅助放化疗后达到临床完全缓解（clinical complete response，cCR），可考虑不手术而采取等待观察策略。其后一项国际多中心研究验证了等待观察策略的安全性，并报告了患者的良好预后，5年疾病特异性生存率和OS为93.8%和84.7%[29]。来自MSKCC的OPRA试验评估了接受术前SCRT联合巩固化疗后LARC患者的肿瘤结果，并根据肿瘤反应选择全直肠系膜切除或等待观察策略，最终在2.6年的中位随访中发现，有79%的cCR患者和52%的接近完全缓解（near complete response，nCR）患者得到器官保留[30]。不良反应方面，2023年一项前瞻性研究的2年随访结果显示，采用等待观察策略的221例（80%）患者生活质量良好，分别有55例和48例患者报告了肠道功能障碍和性功能障碍，而接受手术患者的生活质量和功能结果多恶化[31]。Smith等[32]建立了不同年龄的患者模型：60岁无合并症、80岁无合并症以及80岁伴明显合并症的男性队列，研究发现，与新辅助放化疗后手术组相比，在新辅助放化疗后接受等待观察策略的患者，80岁无合并症和伴明显合并症男性队列的1年生存率显著提高了10.1％（95％CI：7.9~12.6）和13.5％（95％CI：10.2~16.9），而60岁无合并症患者的1年生存率相似。因此对于特定的体弱、老年等直肠癌患者，也可考虑等待观察策略。 对于mRC患者研究较少。Custers等[33]报告了42例达到cCR的mRC患者接受等待观察策略，经过35个月的中位随访期后，2年和5年的OS分别为92.0%和67.5%。笔者认为，对于伴有肝转移的中低位直肠癌，在足量的系统治疗基础上，若要进行直肠原发灶处理，作为另一种局部治疗的选择，联合局部放疗使得器官保留成为可能，达到cCR或nCR的保肛患者有较好的局部控制和生活质量，退而言之，若后续复发，还可挽救性手术或行造瘘术等。 直肠癌伴肝转移的治疗目标在于同时兼顾生存率和生活质量。随着盆腔放疗在直肠癌伴肝转移中展开应用，其价值也进一步得到体现。盆腔放疗作为姑息和潜在治愈策略均获得了满意的结局。相比LCCRT，SCRT+巩固化疗在拥有相似疗效的前提下，拥有更高的经济学性价比。而新辅助放化疗后达到cCR的直肠癌伴肝转移患者，有保留器官的可能性。 期待更多的前瞻性研究为直肠癌伴肝转移个体化盆腔放疗提供证据，从而能够根据患者相关因素（合并症、个人意愿）、肿瘤相关因素（原发灶情况、肝转移情况、治疗反应）和治疗毒性等来制定个性化治疗方案。 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 滑动阅读参考文献 [1] Shi C, Zhou H, Li X, et al. 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