|
子宫颈癌是全世界女性的一个重大健康问题，是最常见的癌症之一。根据世界卫生组织的数据，2018年，全球约有57万名女性被诊断患有子宫颈癌，导致约31.1万人死亡。此外，世界卫生组织在2020年预测，从2018年到2030年，这种疾病的每年新发病例可能从57万增加到70万。
这种疾病的发病率在低收入和中等收入国家明显更高。低收入和中等收入国家的死亡人数估计占全球31.1万死亡人数的90%。发病率从最高风险国家的每10万名女性75人到最低风险国家的每10万名女性不到10人不等。因此，解决子宫颈癌问题任务紧迫，特别是在风险较高的地区。 人类乳头瘤病毒（HPV）感染是子宫颈癌发生的关键，近99%的病例与高危HPV株有关。然而，烟草使用、免疫抑制、营养不良和低社会经济地位等其它因素也涉及其中。各种类型的HPV持续感染是宫颈上皮内瘤变和浸润性宫颈癌进展的一个促进因素。然而，由于数据不足，HPV是否完全参与整个致瘤过程仍然是一个持续争论的话题。 女性生殖道是人类菌群的关键生态位之一，它为乳酸杆菌提供了栖息地，有助于代谢过程、免疫反应和整体妇科健康。乳酸杆菌有助于对抗阴道菌群失调。越来越多的研究表明，阴道菌群的改变可能与子宫颈癌有关。此外，许多研究表明，阴道菌群可能在保护女性免受HPV等感染、外阴阴道念珠菌病和其它性传播疾病方面发挥关键作用。因此，宫颈阴道菌群可能作为评估癌症进展风险的生物标志物。 子宫颈癌和人乳头瘤病毒 根据世界卫生组织，子宫颈癌前期和子宫颈鳞状癌的主要诱因是无症状、持续或慢性感染一种或多种高危HPV类型。虽然目前已经确定了100多种HPV类型，但只有一小部分与子宫颈癌有关。事实上，大约70%的子宫颈癌病例与两种特定类型的HPV（HPV16和HPV18）有关。其它高危HPV类型，比如HPV31、33、45和58，与子宫颈癌的联系较少，其患病率因地理位置而异。此外，低风险的HPV6型和HPV11型虽然不会导致子宫颈癌，但却会导致大多数生殖器疣或尖锐湿疣。 全基因组关联研究（GWAS）强调了遗传变异在子宫颈癌中的作用。子宫颈癌存在多个易感位点的遗传变异。病毒癌蛋白E6和E7似乎在HPV感染的子宫颈癌中发挥关键作用。病毒基因组整合进入宿主DNA，导致E6和E7的表达上调，从而导致细胞信号通路中关键蛋白的失调，包括两种重要的肿瘤抑制蛋白p53和pRb的抑制。E6和E7病毒蛋白的联合作用，会触发HPV感染细胞的永生化过程，从而导致这些细胞的恶性变化。 此外，包括E7在内的DNA肿瘤病毒癌基因可以结合并抑制cGAS-STING DNA传感通路，这是细胞中最重要的胞质DNA传感通路之一，可诱导干扰素信号、炎症小体激活、自噬和细胞死亡。然而，值得注意的是，并非所有的整合都必须依赖于E6和E7癌基因的表达。除了这些发现之外，一些报道已经确定了子宫颈癌发展过程中的关键基因突变，比如PIK3CA（磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α，这是磷脂酰肌醇-3-激酶途径的中心蛋白）和EGFR（表皮生长因子受体）等等。
阴道菌群 阴道菌群是女性健康的重要组成部分。这一复杂的生态系统与宿主协调运作，提供了防止菌群失调和感染的保护机制。阴道黏膜作为抵御病原体屏障的功能是由上皮细胞、免疫系统和各种微生物的相互作用促进的。 阴道生态系统中占主导地位的是乳酸杆菌，它们在维持阴道健康方面起着重要作用。这些细菌通过产生乳酸在子宫颈阴道环境中维持一个低pH环境，从而阻止有害的机会性病原体的定植，保护子宫颈上皮屏障，阻碍黏蛋白降解。 然而，阴道菌群的组成并不是一成不变的。它可能受到许多因素的影响，比如遗传、饮食、生活方式、卫生习惯、种族、生育年龄、感染、男性因素、抗生素和避孕药的使用、性活动、生理状况、怀孕和雌激素水平等等。 人们在阴道菌群中已经鉴定出50多种微生物，乳酸杆菌属最为普遍。其中，又以卷曲乳杆菌（Lactobacillus crispatus）、格氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri）、惰性乳杆菌（Lactobacillus inners）和詹氏乳杆菌（Lactobacillus jensenii）最为常见。 根据对不同种族（白人、黑人、西班牙裔和亚裔）的健康女性阴道菌群的进一步研究，人们将阴道菌群分为五种不同的群落类型（CST），其中，CST I、II、III和V型分别以卷曲乳杆菌、格氏乳杆菌、惰性乳杆菌和詹氏乳杆菌占优势。另一方面，CST IV型以多种厌氧菌为主，包括普雷沃氏菌、链球菌、戴阿利斯特菌、范妮黑塞氏菌、加德纳氏菌、巨球形菌、嗜蛋白胨菌、斯尼思氏梭杆菌、爱格士氏菌、气球菌、芬沟德氏菌和动弯杆菌等细菌。 尽管细菌种类多样，但所有CST型的共性是都存在乳酸产生菌，这可能是阴道菌群的保守功能。 阴道菌群与子宫颈癌 人体是一个携带有无数微生物的动态生态系统，这种微生物群落在维持正常的身体功能方面起着关键作用，包括免疫调节和整体保护。随着时间的推移，越来越多的证据强调了微生物群落、炎症以及癌症的发生和进展之间的联系。菌群紊乱可引发免疫反应级联反应，由此导致的慢性炎症是一种已知的致癌因素，会增加宿主对癌症的易感性。越来越多的科学证据也表明，阴道菌群与子宫颈癌之间存在关联。
子宫颈炎可由多种情况引起，包括微生物感染。慢性子宫颈炎与子宫颈癌的发生有关。女性盆腔炎通常是由细菌感染从子宫颈上升到子宫和输卵管引起的。细菌性阴道病是一种以子宫颈阴道菌群失调为特征的疾病，也与子宫颈炎有关。值得注意的是，细菌性阴道炎所导致的微环境有助于持续的HPV感染，这是子宫颈癌的已知前兆。 研究表明，梭杆菌、生殖支原体、沙眼衣原体、斯尼思氏梭杆菌、厌氧球菌、消化链球菌、加德纳氏菌、普雷沃氏菌、范妮黑塞氏菌、链球菌、戴阿利斯特菌、巨球形菌、嗜蛋白胨菌、芬沟德氏菌、动弯杆菌和惰性乳杆菌等微生物，都与子宫颈癌的发病有关。与健康女性相比，惰性乳杆菌在受感染的女性中更常见。 那么，这些微生物与子宫颈癌有着怎样的关系呢？
梭杆菌被确定为HPV感染的一种微生物标志物，它会创造一个以抗炎细胞因子为特征的免疫抑制微环境，梭杆菌的增加，可能导致局部免疫抑制，促进HPV免疫逃避和疾病进展。 子宫颈癌患者的宫颈阴道菌群中的梭杆菌明显更高，它在子宫颈癌的发生中起着重要的作用。它也被确定为子宫颈癌和重度鳞状上皮内病变的标志物，在子宫颈癌病例中还特别报道了坏死梭杆菌（Fusobacterium necrophorum）的存在。梭杆菌可能通过慢性炎症、抗凋亡活性或致癌物质的产生参与子宫颈癌的发病机制。它会产生一种可以破坏子宫颈癌信号通路的毒力因子FadA，在子宫颈癌患者中可以观察到FadA基因的过表达。
生殖支原体是一种独立的致病性微生物，可引起一系列细胞内感染。它是女性生殖道感染中常见的支原体，已在子宫颈炎和细菌性阴道炎患者中发现。它会破坏上皮细胞的紧密连接，从而导致细菌性阴道病和子宫颈炎，还会增加宫颈病变的发生率。一些研究表明，生殖支原体还可以诱导细胞的染色体损伤，可能导致癌细胞的形成。
在流行病学研究中，沙眼衣原体已被确定为子宫颈癌发生的辅助因素。这种微生物可破坏宫颈黏膜屏障，促进宫颈上皮的高危HPV感染；它还可能诱发慢性炎症，影响宫颈的局部和细胞免疫，抑制HPV的清除。这会导致HPV的持续感染，从而导致子宫颈癌的发生。
斯尼思氏梭杆菌是HPV感染的潜在微生物标志物，它与细菌性阴道炎也有显著关联。报告显示它存在于轻度、中度和重度宫颈上皮内瘤变患者中。它也被鉴定为重度鳞状上皮内病变的一个微生物标志物。 需血斯尼思氏梭杆菌（Sneathia sanguinegens）与重度宫颈上皮内瘤变有关，而羊水斯尼思氏梭杆菌（Sneathia amnii，以前称之为羊膜纤毛菌（Leptotrichia amnionii））与子宫颈癌有关，但与HPV感染或宫颈上皮内瘤变无关。有文献记载，在HPV阳性受试者中，羊水斯尼思氏梭杆菌的定植与子宫颈癌之间存在相关性，它也被报道是细菌性阴道炎的可靠预测指标。
加德纳氏菌，特别是阴道加德纳氏菌（Gardnerella vaginalis），被认为是一种分子标志物，因为它在生物膜形成中发挥作用，这可能有助于HPV的持续感染。 加德纳氏菌与细菌性阴道病和HPV感染有关。高水平的加德纳氏菌在持续感染高危HPV 一年的女性中很常见。它也是宫颈上皮内瘤变患者中具有代表性的细菌属，据报道可作为区分宫颈上皮内瘤变患者与健康个体的生物标志物。在重度鳞状上皮内病变和轻度鳞状上皮内病变患者中也存在加德纳氏菌。 在宫颈上皮内瘤变和子宫颈癌女性中发现了阴道加德纳氏菌等厌氧细菌的富集，这种细菌是一种革兰氏染色不定的兼性厌氧菌，在细菌性阴道炎期间变得更加丰富。阴道加德纳氏菌与重度鳞状上皮内病变、重度宫颈上皮内瘤变和子宫颈癌的风险显著相关，它被确定为轻度、中度和重度宫颈上皮内瘤变以及子宫颈癌的高风险。
戴阿利斯特菌和普雷沃氏菌已被报道为子宫颈癌的标志性细菌属，它们是机会致病菌，其活动受到乳杆菌的影响。 浑浊戴阿利斯特菌（Dialister invisus）是一种革兰氏阴性的球杆菌，被认为与一年内出现典型细胞学结果的女性感染新的HPV类型有关。值得注意的是，浑浊戴阿利斯特菌与重度鳞状上皮内瘤变和子宫颈癌风险增加显著相关。
爱格氏士菌包含在CST IV型阴道菌群中，关于爱格士氏菌与子宫颈癌的关系只提及过一次，目前还缺乏可用的信息直接将其与子宫颈癌联系起来。
普雷沃氏菌的丰度与HPV持续感染相关，与乳酸杆菌的数量呈负相关。这种细菌可能会引起细菌性阴道病等感染，并与HPV持续存在有关。在HPV阳性样本中报告了双路普雷沃氏菌（Prevotella bivia）、羊水普雷沃氏菌（Prevotella amnii）和提蒙医院普雷沃氏菌（Prevotella timonensis）的存在。 据报道，普雷沃氏菌和乳酸杆菌通过NLRs信号传导和其它途径在鳞状上皮内病变和子宫颈癌的进展中发挥拮抗作用。它们被报道为子宫颈癌患者的标志性细菌属。 普雷沃氏菌在宫颈上皮内瘤变患者中含量丰富。此外，已经确定了三种潜在的生物标志物：乳酸杆菌、加德纳氏菌和普雷沃氏菌，它们可以强有力地预测和区分宫颈上皮内瘤变患者和健康个体。 具体而言，口腔普雷沃氏菌（Prevotella buccalis）和提蒙医院普雷沃氏菌（Prevotella timonensis）与重度鳞状上皮内病变和子宫颈癌的风险显著相关。这些物种在轻度宫颈上皮内瘤变患者中亦有报道，而解糖胨普雷沃氏菌（Prevotella disiens）在中度和重度宫颈上皮内瘤变患者中有报道。
宫颈阴道菌群中范妮黑塞氏菌的高丰度可能是宫颈病变的关键标志之一。与阴道加德纳氏菌相似，阴道范妮黑塞氏菌（Fannyhessea vaginae）在细菌性阴道病中的优势尤为明显，并可显著增加发生宫颈瘤变的风险。 阴道范妮黑塞氏菌在中度和重度宫颈上皮内瘤变病例中有报道。此外，感染这种细菌与发生中度和重度宫颈上皮内瘤变以及子宫颈癌的风险显著相关。 阴道加德纳氏菌和阴道范妮黑塞氏菌都被认为是分子标志物，因为它们具有形成生物膜的能力，这可能有助于病毒的持久性。
链球菌与需氧菌性阴道炎有关，这是另一个可能与宫颈上皮内瘤变有关的因素。链球菌已被报道为子宫颈癌中的一个代表性细菌属。一项研究表明，它可能作为一种潜在的生物标志物来区分子宫颈癌，它可能通过激活多种炎症细胞因子，并可能影响人类阴道和宫颈上皮细胞。 加德纳氏菌、链球菌、芬沟德氏菌、厌氧球菌和乳杆菌被认为是区分子宫颈癌与宫颈上皮内瘤变的最重要因素。然而，当涉及到区分浸润性宫颈癌和宫颈上皮内瘤变时，加德纳氏菌或链球菌属已被报道为潜在的生物标志物。具体来说，有报道称子宫颈癌病例中存在停乳链球菌（Streptococcus dysgalactiae）。
据报道，动弯杆菌是引起细菌性阴道病的微生物之一。当阴道内的天然细菌水平失衡时，就会出现这种情况，导致不适和疼痛。目前已鉴定出两种主要的动弯杆菌：羞怯动弯杆菌（Mobiluncus muleris）和柯氏动弯杆菌（Mobiluncus curtisii）。
巨球形菌是子宫颈癌的一个标志性细菌属，它与鳞状上皮内病变有关，尤其以埃氏巨球形菌（Megasphaera elsdenii）的相对丰度和存在于子宫颈癌患者中而闻名。
嗜蛋白胨菌是CST IV型阴道菌群的一部分，也被报道为子宫颈癌患者的一个标志性细菌属。
气球菌包含在CST IV型阴道菌群中，据报道，在对照样本中，气球菌与HPV清除率有关。
据报道，芬沟德氏菌是区分子宫颈癌和宫颈上皮内瘤变的重要因素。大芬沟德氏菌（Finegoldia magna）与重度鳞状上皮内瘤变和子宫颈癌风险相关。大芬沟德氏菌通常出现在皮肤和黏膜上，与阴道病有关
特定乳酸杆菌的减少，包括詹氏乳杆菌、卷曲乳杆菌和格氏乳杆菌，与细菌性阴道病和其它促炎状态的易感性相关。这种减少会导致细胞DNA损伤和潜在的致癌变化。 在20%的子宫颈癌病例中，詹氏乳杆菌的水平较低，这与严重病变有关。重度宫颈上皮内瘤变的女性比轻度宫颈上皮内瘤变的女性有更低的詹氏乳杆菌水平。詹氏乳杆菌和阴道乳杆菌（Lactobacillus vaginalis）仅在无宫颈病变的女性中发现。
特定乳酸杆菌的减少，包括格氏乳杆菌、卷曲乳杆菌和詹氏乳杆菌，与细菌性阴道病和其它促炎状态的易感性相关。这种减少会导致细胞DNA损伤和潜在的致癌变化。 据报道，格氏乳杆菌可能与急性HPV感染的最快速清除有关，它已被提议作为维持宫颈健康的潜在治疗细菌物种。格氏乳杆菌与惰性乳杆菌和阴道范妮黑塞氏菌两种细菌呈负相关，这两种细菌经常共同存在，并被认为对宫颈上皮内瘤变的发生具有中高风险。
当阴道菌群中卷曲乳杆菌占主导地位时，阴道上皮黏液层的保护功能增强，而且可以观察到自噬活性。以卷曲乳杆菌为主的阴道菌群，与HPV感染、宫颈上皮内瘤变和子宫颈癌的风险较低相关。 卷曲乳杆菌与维持保护性黏膜表层的完整性有关，并且可以降低细菌性和病毒性泌尿生殖系统感染的风险。卷曲乳杆菌的存在与宫颈上皮内瘤变的发生负相关。在轻度、中度和重度宫颈上皮内瘤变以及子宫颈癌患者中，卷曲乳杆菌明显减少。 在宫颈上皮内瘤变和子宫颈癌的女性中，卷曲乳杆菌的减少以及阴道加德纳氏菌、厌氧消化链球菌的丰度增加很常见。 与惰性乳杆菌相比，卷曲乳杆菌是预防菌群失调最有效的微生物。据报道，卷曲乳杆菌也是对HPV和HIV最具保护作用的微生物，因为它可以产生抗菌化合物。
惰性乳杆菌是诊断为宫颈上皮内瘤变的女性中检测到的以乳酸杆菌为主的阴道菌群类型中最常见的。它的基因组很小，所以它是一种共生或寄生的生活方式。一些研究人员认为，惰性乳杆菌可能具有克隆变异体，在某些情况下可以促进健康，而在其它情况下则与菌群失调和疾病易感性相关。 以惰性乳杆菌为主的阴道菌群对宫颈阴道感染的保护作用较弱，HPV感染和宫颈发育不良的发生率较高。惰性乳杆菌似乎与其它乳酸杆菌物种没有许多共同的保护机制，与其它乳杆菌物种相比，惰性乳杆菌不太能够抑制严格厌氧菌和病原体的定植。 由于惰性乳杆菌有其它乳酸杆菌中不存在的基因组成和诱导性表达，它似乎更能适应大范围的pH和其它代谢应激相关条件并存活。以惰性乳杆菌为主的阴道菌群通常与阴道菌群失调有关，而且似乎不太稳定，更容易发生转变。 惰性乳杆菌在合并感染的女性中比在健康女性中更易检出。据报道，在患有重度鳞状上皮内病变和轻度鳞状上皮内病变的女性中，它的比例很高。在HIV、HPV、2型单纯疱疹病毒、宫颈上皮内瘤变和子宫颈癌女性中也发现有惰性乳杆菌。惰性乳杆菌的存在被认为是HPV感染、鳞状上皮内病变和子宫颈癌的高风险因素之一，它与宫颈上皮内瘤变甚至子宫颈癌有关。
总结 子宫颈癌是全球最常见的癌症之一，近99%的病例与高危人类乳头瘤病毒（HPV）感染有关。然而，阴道菌群的变化可能是这一疾病的隐藏推手。健康的阴道菌群不仅可以抵御HPV的感染，即使感染，也可以促进其清除；阴道菌群的紊乱可能促进HPV免疫逃避，抑制其清除，从而增加子宫颈癌的风险。 微生物组学研究进展为了解包括癌症在内的各种疾病的根本原因开辟了新的途径，人们正在探索不同类型的微生物标志物（预后、预测和诊断），以加强子宫颈癌的管理。一些微生物，包括梭杆菌、斯尼思氏梭杆菌、厌氧球菌、消化链球菌、加德纳氏菌、普雷沃氏菌、戴阿利斯特菌、范妮黑塞氏菌、链球菌、巨球形菌、卷曲乳杆菌和格氏乳杆菌，被认为是子宫颈癌的微生物标志物。 乳酸杆菌是阴道菌群中的保守细菌，是维持阴道菌群平衡的重中之重。它不仅可以与致病菌竞争营养物质和定植部位，来抑制致病菌的定植和生长，预防各种阴道感染，还可以提高免疫力，促进阴道的自洁功能，从而帮助恢复女性阴道健康。 阴道HPV感染并不一定意味着子宫颈癌的结局，健康的免疫系统可以把进入体内的HPV清除，这在一定程度上依赖于健康的阴道菌群。盲目使用抗菌洗液不仅会破坏阴道菌群平衡，而且会增加HPV持续性感染的风险，这反而更容易增加子宫颈癌的风险。 |
|
|
