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撰文：中山大学 浅蓝 本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授 引言 近年来，间充质干细胞(MSC)是治疗肌腱疾病的一种新的再生疗法。根据发表的人体临床试验荟萃分析显示，间充质干细胞治疗可以改善肌腱疾病患者的疼痛、功能、放射学和关节镜参数。针对肌腱损伤或者肌腱疾病的治疗，间充质干细胞在临床上是如何使用的呢？本文通过汇总文献，帮助大家从间充质干细胞的不用给药方式——通过总伸肌腱内、肩部外侧注射等部分注射间充质干细胞，以及制成间充质干细胞悬浮液结合生物材料等方式了解间充质干细胞与肌腱损伤的修复。 肌腱是链接肌肉和骨组织的坚韧纤维组织，肌腱损伤是一种常见的健康问题，它被定义为发生在肌腱周围的疼痛状况。肌腱易受反复使用或退行性疾病的影响。这些结构的损伤很少再生，而是通过瘢痕组织和纤维化修复。愈合后的组织呈现较差的抗拉强度，容易进一步损伤。
大约17%的肌腱疾患患者在保守治疗1年后仍无疗效。在一些患者中，即使对肌腱损伤进行手术修复，再撕裂率也相当高。因此，当前治疗方法的局限性表明需要更基础的再生治疗。近年来，间充质干细胞(MSC)是治疗肌腱疾病的一种新的再生疗法。临床前研究已经证实间充质干细胞治疗可以增加肌腱细胞的数量并使受伤的肌腱组织再生。
根据发表的人体临床试验荟萃分析显示，间充质干细胞治疗可以改善肌腱疾病患者的疼痛、功能、放射学和关节镜参数[1]。在这项荟萃分析中，四项纳入的临床试验中有三项检查了间充质干细胞注射后的放射学数据(MRI或超声检查)或关节镜检查结果。这些临床所得的数据证实，注射的细胞不仅减轻了疼痛，改善了功能，而且还使受损组织再生。 研究表明，间充质干细胞在肌腱疾病治疗中的益处不仅仅局限于它们的分化潜力，其释放多种细胞因子、趋化因子和生长因子也是发挥治疗作用的一个非常重要的因素。 间充质干细胞是从脂肪、脐带、胎盘等组织中分离得到的一种具有多向分化潜能的干细胞。作用机制主要有两类：第一，组织修复作用：干细胞进入人体后，选择在合适的微环境中进行分化，进一步修复组织和再生；第二，免疫调控能力：可以通过直接或旁分泌的方式与免疫细胞发生反应，从而影响免疫细胞的分化、激活，进而恢复机体的免疫系统。 间充质干细胞是一组特殊的细胞，具有在体内转化为特定类型细胞的非凡潜能。它们被用来再生体内因疾病而受损或被破坏的组织和细胞且很大程度上减少免疫排斥反应，间充质干细胞的分泌因子被认为可以介导血管生成、有丝分裂、抗纤维化、抗凋亡、抗瘢痕和神经生成功能[2]。
（图片来自参考文献2） 那么，针对肌腱损伤或者肌腱疾病的治疗，间充质干细胞在临床上是如何使用的呢？今天通过汇总文献，帮助大家了解间充质干细胞与肌腱损伤的修复。 方式一：往总伸肌腱内注射间充质干细胞 在临床使用中，通过向总伸肌腱内注射间充质干细胞是其中的一种给药方式。 例如在一项研究中，研究者入组了12名外上髁病（lateral epicontidsis，LE）的患者，嘱其采取仰卧位，肘部屈曲 30°，前臂完全内旋，在超声引导下，将混有纤维蛋白胶的脂肪来源间充质干细胞注射到12例慢性LE患者的低回声总伸肌腱（CEO, common extensor tendon origin）病变处，具体给药方式示意图如下图[4]。
（图片来自参考文献4） 同时，在注射后第 3 天和第 2、6、12、26 和 52 周都对患者进行安全性和有效性的随访及评估。 结果如下图所示，在 52 周的随访中研究人员未观察到脂肪间充质干细胞注射的显着不良反应。从基线到 52 周的定期随访，VAS疼痛评分从 66.8 ± 14.5 mm 逐渐下降到 14.8 ± 13.1 mm，肘部性能评分从 64.0 ± 13.5 提高到 90.6 ± 5.8。在此期间，肌腱缺损也显着减少。 由此可以得知，脂肪间充质干细胞法在改善肘部疼痛、恢复肘部性能及肌腱结构缺陷等方面是安全有效的。
（图片来自参考文献4） 方式二：肩部外侧注射间充质干细胞 还有研究者通过往肩部外侧注射间充质干细胞来治疗肌腱损伤。 Chris H.Jo等人入组了18名19 岁及以上的单侧肩痛持续时间超过 3 个月，并且通过超声检查或磁共振成像 （MRI） 发现有中重度肩袖断裂的患者。患者分为低低剂量（1.0 × 10^7细胞）、中剂量（5.0 × 10^7）和高剂量（1.0 × 10^8）组，分别在超声引导下，通过肩部外侧注射脂肪来源间充质干细胞 [5]，从注射后 4 周开始，患者逐渐脱离外展支具后，允许进行进一步的被动活动范围。
（图片来自参考文献5） 该试验的主要结局是注射后6个月的安全性和肩部疼痛和残疾指数（SPADI）。通过生命体征、体格检查、实验室检查和不良事件评估安全性。 与基线时相比，注射后 6 个月，脂肪间充质干细胞注射液中高剂量组的 SPADI 评分分别显着提高了 80% （p = .020） 和 77% （p < .001）；中剂量组和高剂量组的常量评分分别显著增加27%（p = .014）和20%（p = .005）。且各组均无不良事件的发生。同时，磁共振影像学检查显示，高剂量组滑囊侧缺损体积显著减少90%。关节镜检查显示，中剂量组和高剂量组的关节侧和滑囊侧缺损体积分别下降了 83% 和 90%。
（图片来自参考文献5）
（图片来自参考文献5） 方式三：富含间充质干细胞悬液的生物材料置于肩袖断裂处 在临床上，也有研究者将间充质干细胞制成悬浊液并附在生物材料表面用来治疗肌腱损伤。 HE Sai等人入组了32名全层肩袖撕裂的患者，每位患者都接受了常规、开放、肩袖修复后的外科手术。但有一半的患者会在手术过程中应用间充质干细胞悬液，医生会通过将自体培养的MSCs制成悬液附在生物材料的表面，再由缝合线把生物材料固定于断裂处。具体手术示意图可见下图[6]。
（图片来自参考文献6） 同时，在手术后第 3 、6、12月都对患者进行MRi检查评估修复肌腱的结构完整性，从而确定手术的安全性和有效性。与术前数据相比，MSC治疗组有显著改善（p = 0.0073）。  小结 通过以上讨论与分享，对于间充质干细胞疗法的给药方式我们也有了大致的了解，但是由于篇幅原因，其他给药方式就不在此提及了，虽然以上纳入的研究样本量都很小，但结果清楚地显示间充质干细胞在疼痛缓解，肌腱结构恢复方面有着巨大的潜能。相信在不久的将来，随着临床研究的陆续开展，间充质干细胞疗法有望更加成熟，成为临床疾病治疗方法中的一大选择。 声明 1.本文系原创，可留言申请授权，任何形式未经授权的转载，本主体保留投诉及追责权利。 2.本文旨在分享科普知识，进行学术交流，或传递行业前沿进展，不作为官方立场，不构成任何价值判断，不作为相关医疗指导或用药建议，无任何广告目的，非进行产品贩卖，仅供读者参考。 3.本账号原创文章可能包含购买的版权图片，转载请谨慎。 4.本账号转载的图文视频等内容若涉及版权等问题，请联系我们及时处理删除。  |
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