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重点 ·电离放射(IR)造成细胞损伤，包括可导致细胞死亡的DNA双链断裂。 ·放射治疗可以通过光子和粒子(电子、质子和碳离子)传递。 ·光子穿透组织，而质子或碳离子治疗具有最小出口剂量的尖锐能量沉积剖面(布拉格峰)。 ·质子治疗可以减少放射的长期毒性，包括神经认知和神经内分泌功能以及继发性恶性肿瘤;然而，尚缺乏确凿的证据。 ·治疗性放射(典型的低线性能量转移[LET]放射)主要通过间接效应(通过自由基)发生，而不是直接损伤DNA。 ·放射治疗依赖于氧气;乏氧细胞更能抵抗低LET放射。 ·组织的功能组织(串联或平行排列)和照射体积影响器官损伤的程度。 ·细胞对分割放射的反应由放射生物学的5个R来描述:(1)修复，(2)再分布，(3)再氧合，(4)再增殖和(5)放射敏感性[ (1) repair, (2) redistribution, (3) reoxygenation, (4) repopulation, and (5) radiosensitivity.]。 ·放射外科可能通过细胞内在和微环境机制(血管塌陷、刺激抗肿瘤免疫反应)杀死肿瘤细胞。 放射治疗的基本原理 放射治疗是原发性和转移性脑肿瘤的综合治疗选择。放射治疗本质上是指引起原子电离的高能电磁放射。这种类型的放射也被称为电离放射(IR)，它在组织中沉积能量，导致释放二次带电粒子，导致更多的电离，从而放大放射的效果。局部能量沉积对生物分子(包括DNA)造成损害，最终导致细胞死亡。 放射治疗的种类 临床中使用的红外通常由X射线、伽马射线、重离子粒子和电子组成。X射线和伽马射线都被认为是光子——没有质量的电磁波——但它们的起源不同。X射线来自原子相互作用，而伽马射线来自核基相互作用。 X射线:外放射治疗 外放射治疗(EBRT)，或远距放射治疗(“距离”治疗)[ teletherapy (“distance” therapy)]，主要基于c臂直线加速器(LINACs;产生放射的设备)，并形成了主流放射治疗的基石。专门的EBRT或放射外科X射线设备还包括安装在机器人操纵器(即射波刀单元)，旋转滑环(即TomoTherapy单元)或陀螺仪平台(例如Zap-X系统)上的紧凑型LINACs。 所有这些设备产生x射线的原理是相同的:LINAC将电子加速到高能量，然后电子撞击处理单元头部内的钨靶，产生高能x射线(图1A)。这些治疗性x射线的能量比诊断性x射线高得多，由光子组成，通常在3到18 MV之间。这个能量范围比诊断x射线(如CT扫描)所特有的50至150千伏光子要大几个数量级。然后将这些x射线成形并通过LINAC的头部发射并进入患者体内。
图1。放射治疗机及其主要部件。(A)典型直线加速器(LINAC)及其组成:龙门(箭头)、准直器(短箭头)和治疗台(长箭头)。(B)Perfxion型 Leksell伽玛刀。准直器本体持有192个钴60源(短箭头)和治疗台(长箭头)。(C) ICON型Leksell伽玛刀。集成锥形束CT(短箭头)和头架或面罩适配器(长箭头)，用于跟踪患者运动的高清运动管理系统(箭头)。(瑞典斯德哥尔摩，Elekta AB提供。) 根据不同的处理位置，可以选择不同能量的光子。例如，3至6 MV的光子通常用于治疗脑部病变，6至18 MV的光子通常用于治疗身体深处的病变。高能光子在治疗上是有用的，因为它们的最大剂量点(Dmax)是在穿过一定深度的组织(积聚区域)后达到的(图2)。因此，深层肿瘤可以相对保留浅表组织来治疗。对于能量更高的光子，Dmax的深度发生在更远的距离上。达到Dmax后，剂量急剧衰减。虽然进入和退出剂量低于Dmax或处方剂量，但它们仍可能具有临床意义。例如，接受部分脑照射的患者，由于入口和出口点之间的深度相对较浅，可能会在放射射束的入口和出口路径上脱发。
图2。光子(x射线和伽马射线)、电子和质子的深度剂量曲线。光子(红线)是皮肤保护和最大剂量(Dmax)到达点后的积累区域。电子(蓝线)的皮肤剂量更大;达到Dmax后，剂量下降幅度较大。质子(橙色线)在剂量分布上有一个尖峰(布拉格峰)，超过该峰后剂量迅速下降。 伽马射线:伽玛刀放射外科 伽马射线通常来自放射性核素。中枢神经系统（CNS）病变最常用的伽马射线来自钴60 (60Co)。Co衰变为镍60，随后释放出1.17和1.33 MeV的伽马射线，平均能量为1.25 MeV。 60Co EBRT装置大部分已被LINACs取代，但60Co同位素继续用于立体定向放射外科手术(SRS)，根据Leksell伽玛刀(Elekta AB)技术。由于60Co的半衰期为5.3年，会随着时间的推移而衰减，因此活度(或剂量率)每月降低约1.1%。源通常每5年更换一次，以保持可接受的治疗时间。当使用较低的剂量率时，也可能对临床疗效产生一些不利影响，尽管这尚未得到证实，而只是建议。因此，在进行伽玛刀放射外科之前，必须测量放射源的活度，并在剂量计算中加以考虑。在过去的20年里，伽玛刀经历了两次重大的设计变化。第一次是在2006年，它采用了一个准直器，而不是四个不同尺寸的头盔，允许根据扇形设计轻松改变靶点尺寸和阻挡;该装置被称为Perfexion型伽玛刀(Elekta AB)(见图1B)。它仍然是基于60Co源，但192个单独的源被安置在机器头盔。单钨准直器允许混合射线束0(阻挡)，4,8，和16毫米直径定向从不同角度在一个八个滑动扇形系统设计。从根本上说，伽玛刀放射外科是基于同时将192束光束汇聚到大脑的一个焦点上，以提供“靶点”放射。多次放射覆盖靶标体积，并允许亚毫米级治疗精度和超出靶体积低剂量暴露（Multiple shots of radiation cover the target volume and allow for sub-millimeter treatment accuracy and low-dose exposure beyond the target volume）。 其次，2015年，伽玛刀再次进行了改造，加入了锥束CT图像引导和红外患者运动监测系统，与侵袭性固定头框相比，现在患者可以使用可移动的头罩进行治疗。这个装置被称为ICON型伽玛刀(Elekta AB)(见图1C)。无框架放射外科允许进行大分割放射外科肿瘤(多达5次分割)。分割放射外科可以改善肿瘤> 2cm、手术瘤腔和肿瘤在有意义区域的治疗，以降低放射性坏死的风险。多个转移瘤(例如，20个转移瘤)的治疗可以在几天内进行(例如，在4天内每天治疗4或5个靶点)，而单天治疗可以持续数小时，可能毒性更大。与x射线相反，伽玛刀的伽马射线是由放射性同位素连续发射的。不使用时，放射源必须处于屏蔽的“关闭”位置。只有当离子源和附属仪器被电子打开时，LINACs产生的x射线和电子以及回旋加速器产生的质子才会发射出来。 重离子粒子:质子和碳离子 重离子粒子疗法，如质子和碳，也用于脑肿瘤的治疗，被认为是EBRT的一种形式。与x射线或伽马射线不同，这些带电粒子具有非零质量，并在一个明确的范围内沉积能量。质子是目前重离子治疗中最常用的应用。 质子是带正电的粒子，质量大约是电子的1000倍。由回旋加速器产生能量为200至250兆电子伏的治疗质子。质子将大部分能量储存在粒子轨迹末端一个狭窄而可预测的范围内。这种能量的集中沉积称为布拉格峰，而布拉格峰以外的能量沉积最小(见图2)。因此，与光子相比，质子可以通过大幅减少x射线治疗的典型远端出口剂量而减少对正常组织的放射暴露。布拉格峰要么通过被动物理滤波器展开，要么主动从一个点扫描到另一个点，以确保充分覆盖靶肿瘤体积。 对于特定的患者群体，如患有原发性中枢神经系统肿瘤和硬膜内原发性脊柱肿瘤的儿童或年轻人，质子可能是有利的，因为缺乏出口剂量(图3)。通过避免低剂量扩散超过光子技术固有的目标体积，质子治疗可以降低长期存活的儿童/年轻人发生放射坏死、放射引起的继发性癌症和不孕症的风险。在接受颅脑脊髓照射的髓母细胞瘤患者中，质子治疗可减少对椎体、心脏和肠等中线结构的照射体积，从而减少身材矮小、骨髓抑制、心脏异常、恶心呕吐和腹泻的风险，也可减少继发恶性肿瘤的风险。质子治疗也可以降低部分脑照射的长期副作用的风险。这对长期存活的患者尤其重要，如低级别胶质瘤或脑膜瘤患者。在适形质子治疗下，下丘脑-垂体轴和海马的放射剂量可以分别减轻神经内分泌和神经认知缺陷的严重程度。值得注意的是，尽管有大量的理论数据和剂量学模型，但与现代图像引导光子传递相比，质子治疗的临床证据是有限的，尽管质子治疗已经可用了几十年。考虑到质子的成本，全世界回旋加速器的数量是有限的;然而，最近在美国和日本等其他国家安装的机组数量急剧增加，可能会对未来的应用产生重大影响。
图3。光子和质子计划的剂量分布。来自光子和质子平面图的颅脑脊髓照射剂量分布矢状面显示50 Gy(红色)、36 Gy(蓝色)和20 Gy(橙色)等剂量线。左图，在光子图中，低剂量20 Gy照射量延伸至患者前腹部。36-Gy等剂量线延伸至患者下前腹部的指状区域是由于本方案中使用的两个相邻脊柱野的出口剂量所致。在质子计划中，低剂量20Gy等剂量线不会延伸到病人腹部。光子计划中的高剂量50-Gy“热点”区域在质子计划中被避免。(质子计划由Anita Mahajan博士提供。) 碳离子治疗比质子治疗成本更高，是一种有吸引力的重离子粒子治疗形式。碳离子直接造成DNA损伤的密集轨迹，无法有效修复。因此，与光子或质子治疗相比，碳离子治疗在肿瘤细胞杀伤方面具有更大的生物学效应。癌症干细胞样细胞对放射的抵抗力特别强，在癌症进展中起着重要作用。在胶质母细胞瘤的临床前模型中，碳离子治疗可以通过使胶质瘤干细胞样细胞对放射敏感和改变微环境以减少免疫抑制来改善肿瘤控制临床上，碳离子治疗在胶质瘤、颅底脊索瘤、软骨肉瘤和脑膜瘤中显示出前景。多项临床试验涵盖胶质瘤(CINDERELLA试验，NCT01166308)，脑膜瘤(MARCIE试验，NCT01166321;目前正在评估碳离子治疗作为主要放射形式或作为光子治疗的增强剂量的有效性和安全性，包括PINOCCHIO试验(NCT01795300)、脊索瘤(NCT01182779)和颅底软骨肉瘤(NCT01182753)。随着碳离子治疗的前景，世界各地正在建立更多的中心。到目前为止，全球有11个碳离子治疗中心;在美国没有这样的中心，因为这种疗法被认为是研究性的鉴于碳的前景，迫切需要了解碳在肿瘤和正常组织中的放射生物学效应。 电子 与质子或碳离子等重离子相比，电子被用作轻离子粒子治疗的一种形式。电子对于治疗浅表病变特别有用，因为它们的穿透深度非常有限。虽然很少用于中枢神经系统癌症，但治疗皮肤癌或转移到头皮或颅骨是电子治疗的常见应用。电子是离子粒子，因此固有地具有布拉格峰。然而，由于电子的重量很轻，它们倾向于在组织中向各个方向散射，并且电离不是单向的。因此，布拉格峰是模糊的，没有临床意义。电子也由LINACs产生，因此通常可用。 近距离放射治疗 近距离放射治疗（Brachytherapy）是指将碘125 (125I)或铱192 (192Ir)等放射源直接植入目标肿瘤。源可以永久存在，也可以暂时存在。近距离放射治疗提供极高剂量的放射，通常比EBRT要大得多，这是由于放射源与肿瘤的固有距离，以及放射源尺寸以外的剂量迅速下降的特点。因此，对周围正常组织的剂量保持在最小，允许肿瘤剂量增加。尽管与粒子治疗相比，近距离放射治疗是目前可能的最适形的放射治疗方式，但其应用仅限于一些适合直接源植入的部位。近距离治疗有两种不同的类型。第一种是低剂量近距离放疗。在这里，植入源具有缓慢衰减特性，并且基本上在很长一段时间内连续发射放射。针对中枢神经系统最常见和应用的同位素是125I或131c，在脑肿瘤切除后植入肿瘤或手术腔内。第二种是高剂量近距离放射疗法。在这里，一种强大的同位素，如192Ir，被输送到肿瘤;由于其高活性(例如，10 Ci)，它停留在位置上，放射剂量迅速传递。给药后，以电子方式收回源；因此，光源不会永久植入病人体内。优点是交付快;缺点包括与低剂量率的放射治疗相比，并发症的风险更大，并且与低剂量率的近距离放射治疗相比，放射屏蔽要求更严格。近距离放射治疗已被评估对胶质母细胞瘤患者有推量作用，超过传统的50至60 Gy EBRT；然而，没有观察到生存获益。因此，近距离放射治疗原发性脑肿瘤基本上已被放弃。 直线能量传递和相对生物有效性 直线能量传递(LET)是每单位轨道长度沉积的平均能量，描述了光子或粒子轨道内能量沉积的模式(图4)。放射治疗是稀疏电离的，被认为是低LET放射。例如，250 kvp x射线的LET为2.0 keV/微米，而质子的LET为0.5至5.0 keV/微米，这取决于它们的能量。其他形式的治疗放射，如中子或碳离子，是密集电离的，被认为是高LET放射。相对生物效应(Relative biological effectiveness, RBE)用来描述不同质量放射的生物效应。RBE是使用250 kVp x射线达到生物终点的剂量与使用不同LET放射的剂量之比。高LET放射(高达100 keV/微米)通常比低LET放射具有更大的RBE。质子在布拉格峰区域的经验RBE为1.1，仅略大于x射线。因此，质子和光子的生物效应被认为是相似的。碳离子治疗的可变RBE约为1.3至5，取决于布拉格峰的位置、剂量模式、被照射的组织，甚至是生物数学模型。因此，在相同剂量的x射线照射下，碳离子治疗在肿瘤和正常组织内产生的效果明显更大、更复杂。
图4。钴-60 (60Co)伽马射线、x射线和碳-13离子的线性能量转移。Co伽马射线和x射线在其轨迹内表现出相对稀疏的能量沉积。碳-13离子高线性能量传递放射电离密集，在其轨道内沉积更多的能量。 放射的直接和间接作用 当光子或带电粒子穿过组织时，它们会在轨迹中储存能量。这种能量使分子电离。这些电离会产生自由基，对包括DNA在内的重要生物分子造成损害。喷射出的轨道电子本身可以产生额外的电离事件。这种电离、自由基形成和二次电子喷射的级联一直持续到光子(或电子)的能量不足以引起更多的电离。电离以随机的方式发生，影响所有的分子，包括脂质、蛋白质、核酸和水。由于水是细胞中最普遍的分子，它最常被电离并产生自由基(羟基自由基[OH−]和其他种类)来介导DNA损伤。至于治疗性放射(低LET放射)，据估计，三分之二的DNA损伤是通过羟基自由基的间接作用发生的，只有三分之一是由DNA35的直接电离引起的(图5)。
图5。DNA损伤的间接和直接机制。当放射导致水分子(或其他中间物质)电离形成羟基自由基，进而导致DNA损伤时，间接作用就发生了。直接作用发生在DNA本身受损的时候。在低线性能量转移放射中，三分之二的DNA损伤是通过间接作用发生的，三分之一是通过直接作用发生的。e−电子;p +,质子。 电离放射的影响 时间尺度(Time Scale) 红外放射的影响会持续很长时间。电离发生在皮秒范围内，产生自由基，导致对重要的生物分子，如DNA，的破坏。在不到1秒的时间内发生DNA损伤，在接下来的几个小时到几天内进行DNA损伤修复。如果发生了足够的损伤且无法修复，细胞可能通过凋亡、坏死或其他形式的细胞死亡而被消灭。如果受损的细胞没有死亡，DNA损伤持续存在，细胞可能经历永久性的生长停滞(衰老)；或者，如果是增殖性的，细胞会表现出基因组的不稳定性，从而导致恶性转化。 每个步骤的细胞效应可以通过特定的干预措施来减少。例如，在机器头上使用复杂的多叶准直器对射线束散射进行适当的屏蔽可用于限制暴露于放射的正常组织体积，自由基清除剂可用于减少DNA损伤，还可使用改变DNA损伤修复或改变细胞周期的药物或治疗方法。 细胞和亚细胞效应 IR可以产生多种细胞和亚细胞效应，包括对DNA和细胞膜的损伤，从而导致细胞周期、细胞增殖、细胞死亡、生长停滞或衰老的变化。DNA损伤可导致突变、染色体断裂或易位，DNA倍性的变化可导致细胞死亡，或者相反，导致基因组不稳定，这可能有助于癌细胞抵抗治疗或进化成更具进袭性的表型。 放射对正常组织的早期和晚期效应 早期的正常组织效应主要发生在快速分裂的组织中，通常表现为红斑、脱屑和局部炎症（erythema, desquamation, and local inflammation erythema, desquamation, and local inflammation）。在脑部，局部炎症可表现为颅内压升高的迹象，如头痛、恶心、呕吐或取决于肿瘤的位置的功能障碍。在脊柱，患者可能出现继发于水肿的无力或感觉丧失，并可能发生一过性的脱髓鞘，在亚急性时期(照射后1-3个月)表现为Lhermitte征。 晚期效应通常发生在缓慢分裂的细胞或静止的细胞中，只有当它们试图复制时才表现出放射损伤——因此观察到的临床表现延迟。晚期效应与放射剂量有关，风险随着总剂量和每次分割剂量的增加而增加。在中枢神经系统，晚期效应可表现为神经认知缺陷、神经内分泌缺陷、神经病变和脊髓病。对皮肤和皮下组织的后期影响表现为晒成褐色、纤维化、皮肤萎缩和脱发（ tanning, fibrosis, skin atrophy, and alopecia）。血管受累可表现为毛细血管扩张、血管病变、海绵状血管瘤和动脉粥样硬化，这些可导致卒中、痴呆或血管破裂。 对骨骼的后期影响取决于患者的年龄。在儿童中，对生长板的放射会阻碍生长。在成人中，放射会削弱继发于放射性骨坏死的骨骼，使其自发骨折。椎体压缩性骨折继发于脊柱放射外科形式的高剂量/分次照射的重要性日益成为一个问题，其发生率从11%到高达40%不等。对关节的放射会导致僵硬或关节炎，对肌肉的放射会导致萎缩。其他后期影响包括白内障形成、不孕、畸形、恶性转化和放射诱发的恶性肿瘤。 组织的功能结构 组织的功能结构和受照射组织的体积影响放射次生副作用的风险和我们的放射治疗计划的构建方式。一般来说，放射生物学家认为组织按串联、平行或混合排列(串联和平行结构固有的成分)。序列排列组织的一个例子是脊髓，因为上游区域的损伤会导致远端脊髓的功能丧失。在一份脊柱放射外科治疗后放射诱发脊髓病变的报告中，研究表明，对小体积(例如<0.1 mL)的脊髓进行高Dmax照射可预测毒性。这导致了建议基于脊髓Dmax而不是更大的照射体积(例如，1或2ml脊髓)。另一个例子可以从三叉神经痛放射外科实践中得到的。我们的目标是向三叉神经的根入口区输送80 - 90Gy的放射,同时将脑干的最大放射剂量限制在15Gy，因为我们知道这个剂量是安全的，坏死的风险低于5%。我们不会将1毫升或三分之一的脑干限制在15Gy，并允许很高的Dmax，因为这是不安全的。 作为平行功能单位组织的组织包括肾、肺和肝。在这些器官中，只要有足够数量的亚基被保留，对一个或几个亚基的损害并不一定会损害整个器官的功能。因此，在这些器官中，只要我们适当地维持基于体积的剂量限制，例如平均剂量或三分之一器官的剂量，我们就可以允许较高的Dmax值。其他组织如皮肤和大脑的功能单位还没有很好地界定。 据认为，来自未照射区域的皮肤干细胞可以迁移到损伤区域修复伤口。因此，即使大面积的脱屑也可以愈合。一个类似的概念，涉及大脑中干细胞的迁移，以修复放射损伤的区域，是一个活跃的研究领域。 治疗比率 治疗比率是基于对正常组织和癌细胞的放射损伤的评估。本质上，对于给定的肿瘤治愈概率，总是存在并发症的概率。然而，由于照射对不同的正常组织的效果不同，治疗比率将根据所考虑的正常组织而有所不同。 图6描述了正常组织和癌细胞的理论剂量-反应曲线，以及有利和不利的治疗比。最佳的治疗方法有效地杀死了癌症细胞，同时保留正常组织。从图形上看，理想的治疗表现为正常组织并发症曲线和肿瘤控制曲线之间的广泛分离。理想的治疗方法是在对正常组织影响最小的情况下完全杀死肿瘤。
图6。治疗比率。最佳的治疗比率表现为正常组织并发症(蓝色)和肿瘤控制(红色)曲线的广泛分离。次优的治疗比率表现为紧密间隔的曲线。使用使正常组织并发症曲线向右移动的放射保护剂或使肿瘤控制曲线向左移动的放射增敏剂可提高治疗比率。 遗憾的是，肿瘤细胞通常表现出狭窄的治疗窗口，通常与正常组织并发症曲线重叠。放射肿瘤学家使用不同的技术来提高治疗比率。一种方法是将肿瘤控制曲线向左移动，从而减少实现肿瘤控制所需的剂量。另一种方法是将正常组织并发症曲线向右平移。这可以通过放射保护剂如自由基清除剂来实现，尽管这些由于副作用增加而不再受欢迎。确定实现肿瘤特异性放射增敏和正常组织特异性放射防护的方法仍然是一个挑战。放射防护通常是通过治疗计划技术来实现的，这些技术可以限制正常组织接受高剂量放射的数量。使曲线均匀移动的药物或技术并不能提高治疗比率。关键是要想办法扩大这些曲线之间的距离。 细胞存活模型 经典的放射生物学在评估细胞或组织对放射的反应方面主要是描述性的。功能性读数是克隆性存活，指的是具有复制潜力的细胞的存活。消除这些细胞是实现持久的肿瘤控制所必需的。体外和体内克隆测定用于确定随放射剂量增加而形成的细胞群落数量。 值得注意的是，这些模型是在现代分子生物学和生化技术之前发展起来的，这些技术已经阐明了DNA损伤和细胞对放射反应的一些分子机制。尽管如此，克隆存活仍然是评估辐照杀死细胞的“金标准”。 这些模型也早于我们对癌症细胞层次结构的理解，其中癌症干细胞位于顶端。这些癌症干细胞具有自我更新、分化和再生肿瘤的能力越来越多的证据表明，癌症干细胞有助于治疗抵抗，并且与非干细胞相比具有高度侵袭性。因此，肿瘤干细胞是重要的治疗靶点。 最后，这些模型早于我们对细胞间相互作用(癌细胞与免疫系统、内皮细胞、癌症相关成纤维细胞或小胶质细胞和其他细胞之间的相互作用)和细胞外基质相互作用的理解，这些相互作用有助于肿瘤生长，并可能改变对常规治疗的反应。 这些主题超出了本章的范围，读者可以参考一些参考资料。尽管如此，传统的放射生物学模型在临床环境中仍然有用。在本节中，我们将讨论这些与传统EBRT和SRS相关的模型。 常规放射 为了实现持久的肿瘤控制，必须消除全部或至少相当大比例的克隆原细胞，使它们不能再维持肿瘤。肿瘤控制的概率由泊松分布导出，公式为P = e -n，其中P为肿瘤控制的概率，n为放疗后存活克隆原的平均数目。例如，将最初由109个细胞组成的克隆性群体减少至少9个对数，将获得37%的肿瘤控制概率，并且减少10个对数将获得约90%的肿瘤控制概率。 靶标理论 靶标理论是放射生物学的主要理论之一，它指的是每次击中都会导致随机击中靶标。随着放射剂量的每一次增加，被杀死的细胞比例是相同的。在x轴为剂量，y轴为存活细胞的对数分数的图上绘制时，结果是一条沿着初始肩部到曲线的直线(图7，左)。曲线由方程S = 1−(1−e−D/D0) n描述，其中S是存活细胞的比例，D是给定的剂量，D0是使细胞存活率降低到起始细胞数的37%的剂量，n是曲线外推到0-Gy剂量。n与曲线肩的大小有关。这个数字越高，肩部就越大，这意味着在低剂量的情况下，必须累积多次撞击才能看到存活率的降低。
图7。靶标理论与线性二次模型的生存曲线。左图:靶标理论假设一个线性曲线，在低剂量时没有考虑曲线的肩部;N是曲线的线性部分到y轴的外推，并告知肩部的大小。对，线性二次曲线描述了曲线的两个组成部分，一个是线性项(αD)，一个是二次项(βD2)。 线性二次理论 靶标理论预测，在低剂量的放射下，细胞不会被杀死。然而，在临床实践中没有观察到这一点。为了解决这种与实验数据的偏差，开发了线性二次理论来描述观察到的细胞存活曲线。该理论假设细胞存活是一击和二击机制的函数，分别以线性项和二次项表示(见图7，右)。曲线由方程描述S = exp−(α d +βD2)，其中α为单次命中的细胞杀伤率，β为两次命中机制的细胞杀伤率。αD项控制单个事件产生两个病变的概率，βD2项控制两个独立事件导致两个病变的概率。尚不清楚这些细胞曲线背后的分子病变，可能对应于单或双染色体断裂。线性二次元模型目前比靶理论更被广泛接受，并在临床实践中得到广泛应用。 α/β比值是线性项和二次项对细胞杀伤作用相等的剂量。晚反应正常组织(如脑或脊髓)的α/β比值为2- 3Gy。早反应的正常组织(如皮肤或胃肠道和大多数癌症)的α/β比值约为10 Gy。实际上，线性二次方程在确定使用不同分割方案的放射的生物等效剂量(BED)时是有用的。 利用公式BED = D (1+d/ [α/β])，其中D为总剂量，d为每次分割剂量，可以计算出达到类似生物效应所需的等效剂量。 例如,计算标准的姑息疗法的BED30 Gy，10次分割使用α/β为10 Gy(癌症)的比例如下: BED= 30(1 + 3/10)= 39 按2 Gy /分割,计算线性二次等效剂量。使用前面39的BED方程,来求解D: 39 = (1 + 2/10) D = 32.5 Gy 因此，3 Gy /分割，30 Gy的方案会与2 Gy /分割，32.5 Gy 的方案有近似相同的肿瘤控制。 SRS是否遵循符合线性二次理论的细胞杀伤动力学是有争议的，因为它们本质上是12至24 Gy的单次剂量。尽管如此，基于这一理论的BED计算在临床上仍然是有意义的，即使每次分割的剂量高达20 Gy，特别是在评估放射的急性和晚期正常组织并发症时。
立体定向放射外科和立体定向放射治疗 SRS是一种通过三维(3D)立体定向定位使用单次分割高剂量照射治疗大脑靶标的治疗方法，总剂量高到足以被认为是消融性的。应用于大分割放射传递的SRS原理被称为大分割立体定向放射治疗( hypofractionated stereotactic radiotherapy，HSRT)，通常涉及可多达5次的每次分割高剂量治疗(每次分割>4 Gy)。当用立体定向技术给予完全分割放疗时，其目标是每天给予1.8至4.0 Gy，这通常被称为分次立体定向放疗(fractionated stereotactic radiotherapyFSRT)，通常用于良性大肿瘤，如听神经瘤，而SRS或HSRT是有禁忌的。有时，术语HSRT和FSRT可互换使用，以表示(多达5次分割的)大分割立体定向放疗。通常，HSRT或FSRT立体定向定位涉及使用可重新定位的头部框架和在线成像引导，而不是侵袭性的头部框架，这在日常治疗背景下是不切实际的。 随着复杂的身体固定装置和机载图像引导的出现，SRS和HSRT越来越多地应用于体部，被称为体部放射外科、立体定向体部放疗(SBRT)或立体定向消融放疗(SABR)[body radiosurgery, stereotactic body radiotherapy (SBRT), or stereotactic ablative radiotherapy (SABR)]。对于中枢神经系统，就像脑部SRS一样，脊柱放射外科在脊柱转移中的应用越来越多，并且很可能成为一种主要的治疗方式。 尽管SRS的实践在过去几年中已被接受，但其放射生物学作用的机制却落后了。有人认为，大剂量的放射可能对有助于肿瘤细胞死亡的细胞有内在和外在的影响。实验证据表明，高剂量的放射可直接杀死肿瘤细胞，可释放肿瘤抗原，刺激抗肿瘤免疫，也可引起血管塌陷，导致缺血再灌注损伤和DNA损伤修复能力减弱高剂量照射的相对影响，可能因剂量、癌细胞固有的放射敏感性和微环境因素而异。调控肿瘤细胞和基质细胞对放疗反应的分子机制，以及它们对肿瘤细胞杀伤的相对贡献，目前尚不清楚且存在争议。 例如，临床数据表明，在非小细胞肺癌患者，以及黑色素瘤和肾细胞癌患者中，高BED治疗与肿瘤控制的改善相关。这些临床研究表明放射外科剂量的主要影响是肿瘤细胞本身的死亡，而不是Brown及其同事提出的免疫细胞激活增加或血管塌陷的次要影响（ the dominant effect of radiosurgery doses is death of the tumor cells themselves, rather than secondary effects of increased immune cell activation or vascular collapse）。然而，来自小鼠癌症模型的某些观察结果支持了内皮细胞死亡放大肿瘤死亡的概念。在这些模型中，10至15 Gy的放射外科剂量诱导神经酰胺介导的肿瘤相关微血管凋亡。然后提出破坏血管系统以扩大直接DNA损伤引起的肿瘤细胞死亡。内皮细胞的死亡依赖于酸性鞘磷脂酶（ acid sphingomyelinase），这是一种催化鞘磷脂分解为神经酰胺的酶，但似乎与直接DNA损伤导致的细胞死亡无关（an enzyme that catalyzes the breakdown of sphingomyelin to ceramide, but appeared to be independent of cell death from direct DNA damage）。免疫细胞向肿瘤的募集在肿瘤消退中没有显著作用。在这些剂量的放射下，神经酰胺介导的血管破坏也被认为有助于正常的肠道干细胞死亡和生殖细胞死亡。然而，在胃肠道的情况下，已经证明导致放射诱导的胃肠道综合征的靶细胞是上皮细胞而不是内皮细胞。 一些作者质疑线性二次模型在高剂量放射下的使用，认为它高估了肿瘤细胞的杀伤。为了克服这个问题，我们开发了单次放射外科的通用生存曲线。这条曲线在线性二次曲线的低剂量区域保留了肩部，但在高剂量区域产生了曲线的“拉直”。虽然该模型似乎适合肺癌SBRT研究的数据，但它并不明显优于线性二次模型。此外，其在不同肿瘤类型和正常组织中的通用性，尚不清楚在模型或对线性二次模型进行任何其他修改之前，需要进一步分析通用生存曲线对SRS或SBRT临床数据的适用性。 DNA损伤修复的经典描述 早期的放射生物学家将DNA损伤分为致死性、亚致死性和潜在致死性（ lethal, sublethal, or potentially lethal,），这种分类有助于解释细胞存活曲线的形状。这些术语是在确定不同类型的DNA损伤和修复的分子机制之前使用的致命损伤导致细胞死亡，通常继发于双链DNA断裂。 亚致死损伤不足以导致细胞死亡。这种类型的损伤在细胞存活曲线的低剂量区域更为明显，这表明需要多种亚致死损伤事件才能导致细胞死亡。亚致死性损伤被认为只有在DNA损伤积累到一定程度后才会引发细胞死亡，比如几个单链DNA断裂，然后产生致死的双链DNA断裂。 使用分割放射的实验间接揭示存在亚致死DNA损伤修复的。分割放射在每一次分割放射之间留出了足够的时间以修复DNA损伤。例如，使用2次，每次分割3-Gy的细胞存活曲线显示，与使用单次6 Gy的相比，使用2次每次分割3-Gy的细胞存活比例更高。这对于利用正常组织修复而非肿瘤控制很重要；然而，平衡是在增加总剂量的同时每天提供足够的放射以最大化治疗比率。关于细胞存活曲线，基本上分割放射是基于用每次分割复制存活曲线的肩部部分。 事实上，分次照射比单次照射提供更大的治疗比率(更大程度上保留正常组织以达到同等的肿瘤控制)，这导致了一种常见的误解，即正常细胞的放射生存曲线的肩部通常比癌细胞更宽[The fact that fractionated irradiation gives a bigger therapeutic ratio than do single doses (greater sparing of normal tissues for equivalent tumor control) has led to the common misconception that the shoulder on the radiation survival curve is typically broader for normal cells compared with cancer cells.]。没有证据支持这样的结论，事实上，正常细胞存活曲线上的肩线比许多癌细胞的肩线要小(The fact that fractionated irradiation gives a bigger therapeutic ratio than do single doses (greater sparing of normal tissues for equivalent tumor control) has led to the common misconception that the shoulder on the radiation survival curve is typically broader for normal cells compared with cancer cells.)。正如后面一节所讨论的，分次照射的优越性在于它通过再氧合来利用肿瘤乏氧。对于多次分割照射，在典型的对数正态图上，细胞存活曲线的斜率基本上是线性的。 每次分割之间所需的时间与DNA修复的半衰期有关，这在不同类型的细胞或组织中是不同的，需要加以考虑。例如，脊髓具有缓慢的修复动力学，半衰期约为4小时。因此，重要的是要有至少6小时的时间间隔，以允许正常组织的充分修复。特别是在低剂量率照射下，肿瘤中的一些修复也可能发生在分割之间（Some repair in the tumor may also occur between fractions, particularly with low-dose-rate irradiation.）。这就是为什么尽管放射剂量相同，低剂量率照射在理论上可能比高剂量率照射对肿瘤的控制效果更差；然而，低剂量率照射的副作用较少（This is why low-dose-rate radiation may theoretically achieve worse tumor control than high-doserate radiation, despite the same dose of radiation being delivered; however, low-dose-rate radiation has fewer side effects）。 潜在致命损伤修复是早期放射生物学家定义的第三种放射损伤修复。潜在的致死损伤修复依赖于能够影响细胞存活的环境线索。这些因素包括细胞静止(细胞不分裂或接触受到抑制)或微环境因素，如不利的生长条件(例如，低pH值，温度降低)。对潜在的致死损伤修复的评估使用延迟细胞培养电镀技术。细胞被允许生长到融合，在这个时候，它们成为接触抑制（Cells are allowed to grow to confluency, at which time they become contact inhibited. ）。这些静止的细胞比那些活跃循环的细胞更有效地修复DNA。 分割 早期的放射肿瘤学家发现，在最大限度地保留正常组织的同时，分次放射改善了肿瘤反应(利用治疗比率的概念)。“常规分割”用于描述EBRT，根据所治疗的癌症类型和治疗意图，每日放射治疗分割大小为每次分割1.8至2 Gy，总放射治疗分割为50至70 Gy。可选择的分割方案可以缩短治疗时间，是典型的姑息性放射方案。例如，全脑放疗常用的分割方案包括15次分割，37.5 Gy和10次分割，30 Gy。对于老年胶质母细胞瘤患者和运动状态较差的患者，应考虑15次分割，40 Gy。这一理念最终是基于这样一种观念，即增加日剂量会缩短总体治疗时间，尽管由于日剂量的增加，晚期效应可能会更大，但它与治疗人群无关。对于这些病人来说，考虑到他们有限的寿命和治疗的缓和意图，减少接受放射治疗的时间更为重要。在下一节中，我们将讨论支持分割的概念。 放射生物学的5RS 进一步细化细胞过程确定了支持分馏的额外原理。这些现在被称为放射生物学的5个R:(1)修复，(2)再分布，(3)再氧合，(4)再增殖，(5)放射敏感性。 修复:DNA损伤和修复的基本分子机制 虽然IR影响许多细胞成分，包括DNA、RNA、蛋白质和脂质(如细胞膜)，但破坏细胞增殖能力的最重要的细胞损伤类型是DNA损伤。DNA损伤可能以多种形式发生。例如，DNA可能被碱基或交联的化学加合物修饰，或者DNA可能产生单链或双链断裂。其中，最致死的DNA损伤类型是双链断裂。然而，细胞可以识别两个单链断裂，发生在接近双链断裂（the cell may recognize two single-stranded breaks that occur in close proximity as a double-stranded break）。DNA损伤簇被称为多重损伤位点。这些区域特别难以修复，常常导致细胞死亡。 DNA损伤修复涉及到感知DNA损伤、转导信号并参与DNA修复的蛋白质（DNA damage repair involves proteins that sense DNA damage, transduce signals, and participate in repair DNA.）。因为基因组的维护是如此重要，多种途径确保DNA从一代忠实地传递到下一代。当检测到DNA损伤时，细胞在进行细胞周期之前就会停止以修复受损的DNA位点。检查点集成在细胞周期的每个阶段，以确保DNA的完整性。G2-M检查点和G1-S检查点在DNA损伤反应和修复方面是最重要的。本文讨论了修复机制的基本描述;要进一步了解DNA损伤修复和细胞周期检查点，请参考Elledge及其同事的一系列论文。虽然放射引起许多不同类型的DNA损伤，引发不同的修复过程，包括碱基切除修复、核苷酸切除修复和错配修复，但只有直接DNA断裂的修复与放射治疗有关，因此我们将重点关注这些（Although radiation induces many different types of DNA damage that invoke different repair processes, including base excision repair, nucleotide excision repair, and mismatch repair, only the repair of frank DNA breaks is relevant to radiotherapy, so we will focus on these.）。 单链和双链断裂修复 双链断裂是放射导致细胞死亡的最重要的损伤。这些损伤的修复对细胞存活至关重要，并通过两种不同的修复模式发生:非同源端连接(NHEJ)和同源重组[nonhomologous end joining (NHEJ) and homologous recombination]。NHEJ直接连接DNA断裂的末端。这种修复过程很容易出错，DNA序列的微小变化，如核苷酸缺失，可能会发生。这种类型的修复发生在细胞周期的所有阶段。在NHEJ中，DNA的断裂端被Ku异源二聚体Ku70/Ku80蛋白包裹，DNA蛋白激酶的催化亚基DNA- pkcs被招募来修复DNA。XRCC4/LIG4将末端连接在一起。同源重组利用姐妹染色单体作为DNA修复的模板。因此，受损的DNA双链断裂被忠实地修复。由于同源重组使用同源链，它只发生在细胞周期的后期S和G2阶段，在DNA合成发生之后。包括MRE11- RAD50-NBS1 (MRN)蛋白复合物在内的蛋白质复合物有助于修复DNA。乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2参与同源重组。BRCA1和DNA损伤检查点蛋白53BP1调控同源重组与NHEJ的选择。 染色体改变 电离照射后，可以看到染色体的明显变化。这些变化中的大多数对细胞是致命的，受损的细胞在试图分裂时死亡。这些畸变是由未修复的DNA双链断裂引起的，可导致易位、DNA环、双分钟和部分染色体或整个染色体的丢失(图8)。在子细胞的胞质分裂过程中，一些染色体改变是错误分离的。无中心染色体(没有着丝粒)可能在随后的复制中丢失。这些大片段DNA丢失的染色体畸变是难以耐受的。不涉及致命交换或DNA丢失的染色体畸变通常是可以容忍的。这些突变包括倒位，其中一段染色体被翻转，以及平衡/罗伯逊易位，其中一段DNA从一条染色体易位到另一条染色体。值得注意的是，易位可以将基因置于不同类型基因的启动子下和/或导致基因融合，从而推动癌症的进展。例如，染色体9和22的易位(t[9,22])导致由B细胞受体启动子调控的Abelson酪氨酸激酶基因。BCRABL融合基因产物驱动某些形式的白血病(慢性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病)。
图8。放射引起的染色体改变。左图:两条不同染色体(蓝色和黄色)的断裂可能导致平衡易位。这些重排可能导致有1、2或没有着丝粒的染色体融合。右图，一条染色体的两个断裂(绿色)可能导致染色体重排，DNA环，或DNA片段的丢失。无中心染色体可能在随后的复制中丢失。 细胞周期和再分布 细胞周期 处于细胞周期不同阶段的细胞对放射的敏感性不同(图9)。细胞周期分为G1(生长期1)、S(合成期)、G2(生长期2)、M(有丝分裂)四个阶段。多种蛋白——包括细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖激酶和它们的负调节因子、细胞周期非依赖性激酶抑制剂——紧密地调控着细胞从一个周期阶段过渡到下一个周期阶段。在每个阶段的过渡阶段都有质量控制检查点。当检测到DNA损伤时，这些检查点就会被激活，然后细胞通过程序来决定是阻止和修复DNA损伤，还是经历衰老、细胞凋亡或其他形式的死亡。
图.9。放射敏感性随细胞周期的变化而变化。细胞周期包括间期(G1、S和G2)和有丝分裂期(M)。细胞在G2 - M期对放射最敏感，在S期后期最不敏感。 再分布 处于S期的细胞相对耐放射，而处于G2和M期的细胞对放射更敏感。放射敏感性的差异可能与在这些阶段操作的双链断裂修复的类型有关。在S期，细胞可以进行同源重组和NHEJ，但在G2和M期，细胞主要进行NHEJ。放射敏感性或DNA修复的程度反映在细胞存活曲线的肩宽上。从图形上看，照射时处于S期的细胞在细胞存活曲线上表现出更宽的肩部。处于最敏感期(M期)的细胞在曲线上有最小的肩部(如果有的话)。分次放疗可提高肿瘤的放射敏感性。这是因为处于细胞周期较敏感阶段的细胞被杀死，而处于较耐药阶段的细胞可能继续循环。在下一次放射的时候，这些细胞现在可能处于细胞周期的一个更敏感的阶段。在通常是5到6周的分割放射治疗的过程中，大多数细胞应该被重新分配到一个更敏感的阶段，至少有一些剂量分割。放射还可以通过细胞周期同步细胞。照射后，DNA损伤检查点被激活，细胞被阻止在检查点，直到DNA损伤被修复或细胞被指示死亡。同步可能使细胞在下一个放射片段被传递时进入细胞周期的一个对放射更敏感的阶段（ Synchronization may allow cells to progress to a more radiosensitive phase of the cell cycle when the next radiation fraction is delivered.）。 再氧合 肿瘤常有乏氧区(氧分压< 10mm Hg)。这可能是由于癌细胞的快速增殖超出了充分灌注的区域，或者超出了氧气的扩散范围(距离血管70-100微米)。由于肿瘤或其他栓塞导致血管塌陷或闭塞，或肿瘤血管渗漏导致灌注和氧合不良，也可发生乏氧。此外，乏氧和常氧区域也在不断变化。癌体积区域可表现为急性和慢性乏氧。 氧气可以说是最重要的放射增敏剂。氧参与自由基的生成，自由基会导致DNA损伤，并有助于形成过氧化物，帮助“修复”DNA损伤。因此，氧在放射介导细胞杀伤中起着重要作用。氧增强比（The oxygen enhancement ratio ）是在乏氧条件下杀死一群细胞所需的剂量，与在常氧条件下杀死该群细胞所需的剂量之比（The oxygen enhancement ratio is the dose needed to kill a population of cells under hypoxic conditions over the dose needed to kill that population of cells under normoxic conditions. ）。据估计，使用x射线对大多数细胞的氧增强比为2.5比3，这意味着在乏氧条件下杀死细胞所需的剂量是常氧条件下的三倍。这在临床上很重要，因为局部乏氧可能导致某些癌症(如胶质母细胞瘤)的放射抵抗。 分割放射可以通过一种称为再氧合的过程帮助提高乏氧区域癌细胞的杀伤能力。小血管可能经历了短暂的塌陷，导致急性乏氧，可能在下一次放射时打开。由于一些细胞死亡，肿瘤体积缩小，可能使先前在乏氧区域的细胞迁移到有更多氧的气区域。将细胞转移到正常区域可以提高它们对下一剂量照射的放射敏感性，而这种情况在单次剂量下不会发生。 再增殖 在暴露于放射后，细胞可以分裂并重新填充组织或肿瘤。这种再繁殖取决于组织。早反应的正常组织包括皮肤、造血细胞和肠细胞，它们在大约4周时开始重新填充。对脑和脊髓等反应较晚的组织进行再填充的临床意义较小。 癌细胞可能经历加速的再生长和较短的倍增时间。这对于头颈癌尤其显著，因为总的治疗时间会影响临床结果。因此，不鼓励长时间停止放射治疗。为了防止再繁殖，需要使用更高的总放射剂量来杀死“再繁殖”的细胞，并且需要减少整个治疗时间。这导致了加速分割协议的发展。 放射敏感性 不同类型的细胞在放射敏感性上有内在的差异。多种因素可能导致放射敏感性，包括DNA损伤修复过程的效率和细胞凋亡或其他形式细胞死亡的阈值。例如，骨髓细胞、配子、生殖细胞和正常干细胞（ bone marrow cells, gametes, germ cells, and normal stem cells）通常对放射非常敏感。这种特性很重要，因为DNA受损的细胞会被迅速清除，这样突变/受损的DNA就不会遗传给后代。一些肿瘤传统上被认为是相对耐放射的，典型的包括黑色素瘤、肉瘤和肾细胞癌。然而，任何肿瘤内的细胞亚群可能表现出放射敏感性的差异。例如，与非干细胞相比，癌症干细胞可以优先修复DNA。 不同放射技术的放射生物学考虑 各种类型的放射计划策略可用于为患者制定最佳计划，最大限度地治疗肿瘤体积，同时使正常组织的受照体积最小化。一般来说，使用多个射线束来达到适形剂量分布。射束汇聚形成包围靶标体积的高剂量放射体积。实现剂量适形性，是以扩散到更大体积组织的低剂量放射为代价的。在本节中，我们将讨论三维适形放射治疗、调强放疗(IMRT)、图像引导放疗(IGRT)、SRS和立体定向放疗(SRT)的放射生物学问题和后果。 三维适形放射治疗 基于CT的计划已经成为放射计划的标准。三维计划包括利用CT获得三维解剖信息，以前未知的二维X线计划。一旦对患者进行CT模拟，选择最佳的射线束能量、几何形状、加权和射线束调节剂来优化剂量分布，使剂量包裹在靶标体积周围，同时保护关键结构。三维适形计划通常有3到7个射束角，这些射束角会聚以覆盖靶标体积。每个射束角可以分段或在该射束角内具有多个较小的野(野内野)，以改善剂量均匀性（Each beam angle may be segmented or may have multiple smaller fields (field within field) within that beam angle to improve dose homogeneity）。 调强放疗和电弧治疗 IMRT和电弧治疗是先进的计划技术，使用数百到数千射束来提供高度适形的照射。当肿瘤靶体积靠近脑干、视交叉或视神经等关键结构时，这些类型的放射传递方法特别有用(图10A)。IMRT使用多叶准直器或定制的射束补偿器来调制每个龙门形角度内的光束强度，以实现高度适形的放射计划，并在目标体积之外有明显的剂量衰减。
图10。调强放射治疗(IMRT)和伽玛刀放射外科计划。(A)多形性胶质母细胞瘤患者IMRT计划的轴位剂量分布。51-Gy和60-Gy的计划靶体积分别用蓝色和红色阴影表示。脑干为绿色阴影，视交叉为黄色阴影。等剂量线表示如下:63 Gy(黄色)，60 Gy(绿松石色)，51 Gy(绿色)和20 Gy(橙色)。注意，60-Gy等剂量线符合60-Gy计划靶体积，不包括脑干和视交叉。51-Gy等剂量线符合51-Gy计划靶体积，包括脑干和交叉。这个低剂量在脑干和交叉的耐受范围内。在IMRT计划中，低剂量照射(20gy)的体积包括大脑的大部分。(B)侵袭海绵窦的垂体大腺瘤患者的伽玛刀放射外科治疗方案。垂体腺瘤平面冠状面(左)、轴状面(右上)和矢状面(右下)显示剂量急剧下降。等剂量线表示如下:15 Gy(黄色)和8 Gy(绿色)。肿瘤体积(深蓝色)、视交叉(浅蓝色)和脑干(粉红色)轮廓勾画。(伽玛刀计划由Alireza Mohammadi博士和Gennady Neyman博士提供。) 旋转IMRT被称为调强拉弧治疗或体积调强拉弧治疗(VMAT)。为了达到高剂量适形性，使用由多个射束和野段组成的多射束。这有三个主要缺点。首先，从机器的处理头施加更多的放射，增加散射放射。第二，与三维适形放疗相比，IMRT的低剂量放射体积更大。总之，这可能会增加放射引起的继发性恶性肿瘤的风险，但这在很大程度上是一个理论问题。第三，使用多节段有效地将总治疗时间从3D适形计划的约10分钟增加到IMRT计划的约25至30分钟。这种治疗的延长引起了对肿瘤修复的关注，也降低了有效剂量率，但这种降低的剂量率似乎对肿瘤控制没有显著影响。 然而，随着高输出LINAC技术的进步，特别是非均整模式(flattening filter–free，FFF)光束，延长治疗时间的问题不太相关。FFF LINAC递送基本上允许在10分钟或更短时间内递送IMRT和ARC治疗，并且这种超快速治疗似乎没有增加任何放射副反应。 图像引导放射治疗 由于IMRT是高度适形的，并且有一个急剧的剂量衰减，因此准确和精确地传递放射是至关重要的。IGRT的设置不确定度通常在3到5毫米之间。对于SRS，人们通常认为需要一个基本没有不确定性余地的框架;然而，已经证明，即使有一个框架，也会有一些运动。最终，在现代技术的帮助下，通过使用复杂的无框架固定装置、严格的IGRT协议和机器人定位技术，可以观察到与基于框架的治疗相似的运动，从而达到极高的精度。考虑到不确定性，最终可实现1.0 - 2.0 mm的边缘外扩，现在这也适用于体内输送通常每天使用锥形束CT或室内CT系统在轨道上进行成像，以确保在放射输送之前进行正确的设置。这种额外成像的缺点是对患者的放射更大，因为每次扫描大约需要2 cGy。特别是在儿童或接受良性疾病治疗的患者中，这种增加的接触可能导致继发性恶性肿瘤;然而，暴露的剂量远远小于治疗所提供的剂量。 图像引导放射治疗的下一个进展是MRI与LINAC的整合。现在有临床使用的MR- linac技术，这样可以用MRI进行验证，并且可以在出束时连续获取MR图像，从而允许进行分次内监测。此外，磁共振成像不存在放射暴露。特别是对于中枢神经系统，这是一个非电离放射图像指导的新时代，其目的是将功能成像纳入治疗范式，并在细胞水平上无创地了解反应。 立体定向放射外科和立体定向放射治疗 SRS和SRT通常对较小的目标提供高度适形的放射，并且比IMRT或电弧治疗所能达到的剂量更大。立体定向技术使剂量梯度最大化(见图10B)。正常组织通常暴露于极低剂量的放射，这可能导致与SRS相关的放射诱发恶性肿瘤的风险极低(15岁时<0.05%)。 结论 随着放射技术的进步，我们现在有高度适形、快速、图像引导的方法，与15年前的放射治疗相比，复杂性增加了几个数量级。然而，我们对放射效应的分子机制和癌症生物学的理解普遍滞后。放射仍然导致局部失效和正常组织并发症的根本原因正在分子水平上进行研究。这方面的知识所产生的影响远远大于放射硬件方面的任何进步。未来10年无疑将导致放射生物学的重大启示，并将治疗比例更多地转向肿瘤治疗。 |
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