醛固酮?—?醛固酮是一种肾上腺甾体激素,可影响多个组织,在肾脏疾病和心血管疾病中发挥着重要作用。血管紧张素Ⅱ是刺激肾上腺醛固酮分泌的最强效因 素,经肾上腺皮质中的AT1R介导[http://112.2.34.14:9095/contents/zh-Hans/overvie w-of-the-renin-angiotensin-system/abstract/7777]。除了循环系统中的血管紧张素Ⅱ,肾 上腺中会局部生成血管紧张素Ⅱ,并促进醛固酮释放[http://112.2.34.14:9095/contents/zh-Hans/ overview-of-the-renin-angiotensin-system/abstract/7878]。http://11 2.2.34.14:9095/contents/zh-Hans/133293?search=%E9%86%9B%E5%9B%BA% E9%85%AE&topicRef=98877&source=see_link促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrop ic hormone, ACTH)和钾也可刺激醛固酮释放。(参见?http://112.2.34.14:9095/contents /zh-Hans/adrenal-steroid-biosynthesis?search=%E9%86%9B%E5%9B%BA%E 9%85%AE&topicRef=98877&source=see_link“肾上腺类固醇激素的生物合成”)醛固酮与不同组织中的盐 皮质激素受体结合,从而诱导多重作用。醛固酮在肾脏中发挥主要作用,在此其增加远端小管中上皮钠通道的表达,导致水、钠重吸收以及钾离子分 泌 (http://112.2.34.14:9095/contents/zh-Hans/image?imageKey=NEPH%2 F60693&topicKey=NEPH%2F98877&search=%E9%86%9B%E5%9B%BA%E9%85%AE&r ank=1%7E150&source=see_link图 4)。这些肾脏中的作用会促进细胞外液容量扩增、血压升高、血清钾降低,以及 在醛固酮生成过量时促成原发性醛固酮增多症。有时这种综合征的标志为低钾血症,由醛固酮增加尿液、粪便、汗液及唾液中的钾排泄量导致[ht tp://112.2.34.14:9095/contents/zh-Hans/overview-of-the-renin-angi otensin-system/abstract/7979]。(参见?http://112.2.34.14:9095/content s/zh-Hans/pathophysiology-and-clinical-features-of-primary-aldost eronism?search=%E9%86%9B%E5%9B%BA%E9%85%AE&topicRef=98877&source= see_link“原发性醛固酮增多症的病理生理学和临床特点”)皮质醇的体内浓度比醛固酮高得多,它也能结合并激活肾脏中的盐皮质激素受 体。然而,11-β羟类固醇脱氢酶会将皮质醇转化为http://112.2.34.14:9095/contents/zh-Hans/ 123168?search=%E9%86%9B%E5%9B%BA%E9%85%AE&topicRef=98877&source=s ee_link可的松,而可的松不能结合并激活盐皮质激素受体。如果基因突变或过度摄入甘草使该酶失活,则可导致出现一种类似于原发性醛固 酮增多症的综合征。(参见?http://112.2.34.14:9095/contents/zh-Hans/apparent-mi neralocorticoid-excess-syndromes-including-chronic-licorice-inges tion?search=%E9%86%9B%E5%9B%BA%E9%85%AE&topicRef=98877&source=see _link“表观盐皮质激素过多综合征(包括长期摄入甘草)”)除了作用于肾脏集合管以外,醛固酮还具有多重作用,主要包括对心脏、血管平 滑肌细胞和肾脏的作用,这可能部分由局部醛固酮生成所致的自分泌和旁分泌效应介导。醛固酮可作用于局部盐皮质激素受体,并引起通常有害的作 用,包括炎症、纤维化和某些临床情况下的新生血管形成[http://112.2.34.14:9095/contents/zh-Han s/overview-of-the-renin-angiotensin-system/abstract/80,8180,81]。例 如,已在心脏和血管的内皮细胞和血管平滑肌细胞中识别出醛固酮合酶信使RNA[http://112.2.34.14:9095/cont ents/zh-Hans/overview-of-the-renin-angiotensin-system/abstract/82 ,8382,83]。多重作用包括:在心脏中激活炎症级联反应以及抑制一氧化氮合成,从而导致心脏纤维化[http://112.2.34 .14:9095/contents/zh-Hans/overview-of-the-renin-angiotensin-syste m/abstract/84-8884-88];远端小管和集合管发生钠依赖性肥大及增生[http://112.2.34.14:909 5/contents/zh-Hans/overview-of-the-renin-angiotensin-system/abstr act/89,9089,90];脂肪细胞和脂肪前体细胞中,促炎症细胞因子生成增加以及http://112.2.34.14:9095 /contents/zh-Hans/123490?search=%E9%86%9B%E5%9B%BA%E9%85%AE&topic Ref=98877&source=see_link胰岛素增敏因子表达减少[http://112.2.34.14:9095/cont ents/zh-Hans/overview-of-the-renin-angiotensin-system/abstract/91 91],可能促进发生胰岛素抵抗[http://112.2.34.14:9095/contents/zh-Hans/overview -of-the-renin-angiotensin-system/abstract/92-9492-94]。人类研究显示,醛固酮水 平较高与一些疾病相关,包括高血压、向心性肥胖、代谢综合征、葡萄糖耐受不良、高脂血症、慢性肾脏病、心房颤动、左心室肥厚以及心力衰竭[ http://112.2.34.14:9095/contents/zh-Hans/overview-of-the-renin-an giotensin-system/abstract/1,95-981,95-98]。抑制醛固酮作用的药物(MRA)对多种疾病有效: ●心力衰竭–MRA可改善心力衰竭患者的结局,包括射血分数降低和射血分数保留的心力衰竭患者。(参见?http://112.2.34. 14:9095/contents/zh-Hans/treatment-and-prognosis-of-heart-failure -with-preserved-ejection-fraction?search=%E9%86%9B%E5%9B%BA%E9%85 %AE&topicRef=98877&source=see_link“射血分数保留型心力衰竭的治疗和预后”和?http://112 .2.34.14:9095/contents/zh-Hans/primary-pharmacologic-therapy-for- heart-failure-with-reduced-ejection-fraction?sectionName=%E7%9B%9 0%E7%9A%AE%E8%B4%A8%E6%BF%80%E7%B4%A0%E5%8F%97%E4%BD%93%E6%8B%AE% E6%8A%97%E5%89%82&search=%E9%86%9B%E5%9B%BA%E9%85%AE&topicRef=988 77&anchor=H2050573630&source=see_link“射血分数降低型心力衰竭的一线药物治疗”,关于‘盐皮质激 素受体拮抗剂’一节)●高血压,尤其是难治性高血压–MRA可显著降低难治性高血压患者的血压,即使患者未合并确凿的原发性醛固酮增多症。 (参见?http://112.2.34.14:9095/contents/zh-Hans/treatment-of-resista nt-hypertension?search=%E9%86%9B%E5%9B%BA%E9%85%AE&topicRef=98877 &source=see_link“难治性高血压的治疗”)●合并急性心肌梗死的糖尿病患者–盐皮质激素受体拮抗剂常用于射血分数较低且发 生过急性心肌梗死的糖尿病患者,即使其没有症状性心力衰竭。(参见?http://112.2.34.14:9095/contents/ zh-Hans/acute-myocardial-infarction-patients-with-diabetes-mellit us?search=%E9%86%9B%E5%9B%BA%E9%85%AE&topicRef=98877&source=see_l ink“糖尿病患者的急性心肌梗死”)●肝硬化和腹水–盐皮质激素受体拮抗剂常可用作利尿剂治疗肝硬化患者的腹水。(参见?http:// 112.2.34.14:9095/contents/zh-Hans/ascites-in-adults-with-cirrhosi s-initial-therapy?search=%E9%86%9B%E5%9B%BA%E9%85%AE&topicRef=988 77&source=see_link“成人肝硬化腹水的初始治疗”)醛固酮对肾脏的作用?—?PA的临床特点部分取决于醛固酮对肾脏的作 用。醛固酮的主要作用为增加皮质集合管中主细胞管腔膜上开放性钠通道的数目,从而使钠离子重吸收增加[http://112.2.34.1 4:9095/contents/zh-Hans/pathophysiology-and-clinical-features-of- primary-aldosteronism/abstract/1313]。随之而来的阳离子钠的丢失使得管腔带负电荷,从而形成电位差 ,有利于细胞内的钾离子通过管腔膜上的钾通道分泌至管腔 (http://112.2.34.14:9095/contents/zh-H ans/image?imageKey=NEPH%2F60693&topicKey=ENDO%2F140&search=%E9%86 %9B%E5%9B%BA%E9%85%AE&rank=5%7E150&source=see_link图 1)[http://112 .2.34.14:9095/contents/zh-Hans/pathophysiology-and-clinical-featu res-of-primary-aldosteronism/abstract/1414]。虽然醛固酮最初会导致水钠潴留,但之后会在数 日内出现自发性利尿(称为醛固酮逃逸),使排出量与摄入量相当,并在一定程度上降低细胞外液容量使其趋于正常 (http://112.2 .34.14:9095/contents/zh-Hans/image?imageKey=NEPH%2F62044&topicKey =ENDO%2F140&search=%E9%86%9B%E5%9B%BA%E9%85%AE&rank=5%7E150&sourc e=see_link图 2)[http://112.2.34.14:9095/contents/zh-Hans/pathophys iology-and-clinical-features-of-primary-aldosteronism/abstract/15 -1715-17]。这一反应由容量扩增所诱导,因为醛固酮逃逸通常发生在个体的体重增加大约3kg之后[http://112.2.34 .14:9095/contents/zh-Hans/pathophysiology-and-clinical-features-o f-primary-aldosteronism/abstract/1515]。目前尚未完全明确逃逸现象的机制,但至少有3个因素可能 发挥了重要作用:血容量过多导致心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)分泌增加[http:// 112.2.34.14:9095/contents/zh-Hans/pathophysiology-and-clinical-fe atures-of-primary-aldosteronism/abstract/1818];介导远端小管钠重吸收的噻嗪类敏感性N a-Cl协同转运蛋白丰度降低[http://112.2.34.14:9095/contents/zh-Hans/pathophys iology-and-clinical-features-of-primary-aldosteronism/abstract/19 19];压力性利钠作用[http://112.2.34.14:9095/contents/zh-Hans/pathophysiol ogy-and-clinical-features-of-primary-aldosteronism/abstract/17,20 17,20]。相比之下,醛固酮敏感性集合管钠通道的数量似乎没有变化[http://112.2.34.14:9095/content s/zh-Hans/pathophysiology-and-clinical-features-of-primary-aldost eronism/abstract/1919]。类似现象也适用于低钾血症。低钾血症本身的保钾作用可抵消过量醛固酮的排钾作用。因此,血 浆钾浓度稳定在一个较低的水平,但不会出现进行性低钾血症,除非出现其他排钾因素,如醛固酮分泌增加或接受利尿剂治疗。低钾血症限制钾进一 步丢失的机制详见其他专题。(参见?http://112.2.34.14:9095/contents/zh-Hans/causes- of-hypokalemia-in-adults?sectionName=%E5%B0%BF%E4%B8%AD%E4%B8%A2% E5%A4%B1%E5%A2%9E%E5%8A%A0&search=%E9%86%9B%E5%9B%BA%E9%85%AE&top icRef=140&anchor=H14&source=see_link“成人低钾血症的原因”,关于‘尿中丢失增加’一节)虽然醛固 酮的初始作用会导致细胞外液容量增加和血浆钾浓度降低,但由于钠和钾的活动,机体将建立起一个新的稳态,此时细胞外液容量和血浆钾浓度都保 持稳定。在新的稳态中,尿钠和尿钾的排泄量均与膳食摄入量大致相等,这一点与正常个体相似。类似原理也适用于利尿剂给药,因为机体会在2- 3周内建立起新的稳态。(参见?http://112.2.34.14:9095/contents/zh-Hans/general-p rinciples-of-disorders-of-water-balance-hyponatremia-and-hypernat remia-and-sodium-balance-hypovolemia-and-edema?sectionName=%E7%A8 %B3%E5%AE%9A%E7%8A%B6%E6%80%81&search=%E9%86%9B%E5%9B%BA%E9%85%AE &topicRef=140&anchor=H838162389&source=see_link“水平衡紊乱(低钠血症和高钠血症)和 钠平衡紊乱(低血容量和水肿)的一般原理”,关于‘稳定状态’一节和?http://112.2.34.14:9095/contents /zh-Hans/time-course-of-loop-and-thiazide-diuretic-induced-electr olyte-complications?search=%E9%86%9B%E5%9B%BA%E9%85%AE&topicRef=1 40&source=see_link“袢利尿剂与噻嗪类利尿剂诱导的电解质并发症的时间进程”)若2型糖尿病患者经ACEI(或ARB) 和SGLT2抑制剂(或不能耐受SGLT2抑制剂)治疗后,测量或估计白蛋白尿仍≥30mg/d,我们建议给予血清钾≤5mEq/L、eG FR≥25mL(min·1.73m2)的此类患者非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid recep tor antagonist, MRA)http://112.2.34.14:9095/contents/zh-Hans/1405 18?search=%E9%9D%9E%E5%A5%88%E5%88%A9%E9%85%AE&topicRef=3052&sour ce=see_link非奈利酮。非甾体类选择性MRA–若2型糖尿病患者经ACEI(或ARB)和SGLT2抑制剂(或不能耐受SGLT 2抑制剂)治疗后,仍测得或估计白蛋白尿≥30mg/d,则建议给予血清钾≤5mEq/L、eGFR≥25mL(min·1.73m2)的 此类患者非甾体类选择性MRAhttp://112.2.34.14:9095/contents/zh-Hans/140518?sea rch=%E9%9D%9E%E5%A5%88%E5%88%A9%E9%85%AE&topicRef=3052&source=see _link非奈利酮。如果eGFR≥60mL/min/1.73m2,非奈利酮的起始剂量为20mg,一日1次;如果eGFR为25-60 mL/min/1.73m2,非奈利酮的起始剂量为10mg,一日1次。使用非奈利酮4周后应测量血清钾和肌酐。如果起始剂量为10mg, 一日1次,则4周后可增至20mg,一日1次,不过前提是患者的血清钾≤4.8mEq/L且eGFR下降不超过30%。该药在2型糖尿病合 并DKD的患者中可以减缓肾功能损害的进展,减少心血管事件,同时不太影响血压,仅轻微升高血钾。该药已在使用最大耐受量ACEI/ARB 的患者中开展研究,但尚未在使用SGLT2抑制剂+最大耐受量ACEI/ARB的患者中广泛研究。非奈利酮作用机制非奈利酮是一种非甾体的 选择性盐皮质激素受体(MR)拮抗剂,它是由醛固酮和皮质醇激活,并参与调节基因转录。非奈利酮可阻断上皮(如肾脏)和非上皮(如心脏和血 管)组织中MR介导的钠的重吸收和MR的过度激活。MR过度激活会导致纤维化和炎症。非奈利酮对MR具有很高的效力和选择性,对雄激素、孕 激素、雌激素和糖皮质激素受体没有相关亲和力。MRA治疗DKD的机制 DKD的发病机制主要包括炎症、氧化应激、血流动力学 改变和RA AS激活等;此外,还包括晚期糖基化终产物、转移生长因子1(transforming growth factor 1,TGF-1)、 IL-6、 纤维连接蛋白和核因子κB等多种炎症递质的相互作用[15]。 而长期暴露于促炎症状态会增加肾脏形态及功能损伤,并诱导MR过度活化,加重炎症及纤维化,从而导致心肾疾病进展[16-17]。MRA是治疗DKD的重要靶点,其可以通过多种途径发挥心肾保护作用,相关机制可能如下:(1)在肾脏, MR过度激活可直接作用于Rac1-MR通路而导致足细胞肌动蛋白骨架紊乱,引起肾小球滤过率升高,进而导致肾小球硬化和肾脏损伤[18]。而MRA可以减轻系膜细胞扩张及减少其凋亡,进而减轻肾小管损伤;此外,MRA还可抑制炎症递 质及炎症因子表达,减少肾小球和小管间质胶原沉积和巨噬细胞浸润[19];再者,MRA还可诱导PI3K/MAPK信号通路传导,促进肾脏成纤维细胞增殖[20],通过激活肾小管上皮细 胞中活性氧依赖的ERK1/2而诱导上皮间质转化,进而抑制肾 脏纤维化进展[21]。(2)在心脏和血管,MRA可以上调超 氧化物歧化酶活性,提高NO生物利用度并降低超氧阴离子水 平,进而减轻血管内皮功能障碍程度[22] ;MRA可促进内皮 型一氧化氮合酶激活和NO合成,抑制冠状动脉扩张并减少左 心室灌注;MRA可抑制心脏促纤维化基因表达,增强心肌线粒体功能,减少胶原沉积和活性氧产生,进而防止心肌纤维 化[12,23]。此外,有动物实验发现,新型MRA较依普利酮能 更有效地降低心脏肥大和蛋白尿的发生率,进而防止大鼠心肾功能损伤。 |
|