Paxalisib抑制剂-MCE

　　Paxalisib (GDC-0084) 是一种能透过血脑屏障的 PI3K 和 mTOR 抑制剂，抑制 PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ，PI3Kγ 和 mTOR，Ki 值分别为 2 nM，46 nM，3 nM，10 nM 和 70 nM。

　　MCE 的所有产品仅用作科学研究或药证申报，我们不为任何个人用途提供产品和服务

　　我们将采用定制合成服务的方式为您快速提供所需产品和技术服务

　　磷脂酰肌醇3-激酶

　　PI3K（磷酸肌醇3-激酶）通过磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PI（4,5）P2），形成第二信使分子磷脂酰肌醇（3,4,5）三磷酸（PI（3,4,5）P3），该分子能够招募并激活富含pleckstrin同源结构域的蛋白质，进而引发下游信号传导事件，对增殖、存活和迁移至关重要。I类PI3K酶包括四种不同的催化亚型，即PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ。

　　有三个主要类别的PI3K酶，其中IA类广泛与癌症相关。IA类PI3K是异二聚体脂质激酶，由一个催化亚单位（p110α、p110β或p110δ；由PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD基因编码）和一个调节亚单位（p85）组成。

　　PI3K通路在许多生物过程中起重要作用，包括细胞周期进展、细胞生长、存活、肌动蛋白重排和迁移以及细胞内囊泡运输。

　　生物活性

　　体外研究

　　Paxalisib (GDC-0084; Compound 16) 是一种能够抑制I类 PI3K 各个亚型的药物，同时对 mTOR 的抑制作用更强。在五种不同的脑胶质瘤细胞系中测试后发现，Paxalisib 的抗增殖 EC50 值范围为 0.3 至 1.1 μM。

　　体内研究

　　经口给予 25 mg/kg Paxalisib (GDC-0084; Compound 16) 后，在正常小鼠脑组织中，1 小时和 6 小时后 pAKT 显著受到抑制。该研究表明 Paxalisib 在完整的血脑屏障下仍能有效抑制其靶标。除了在正常脑组织中的药效学作用外，Paxalisib 还在小鼠移植的皮下 U87 肿瘤模型中进行了研究。在该研究中，Paxalisib 实现了显著且剂量依赖的肿瘤生长抑制。肿瘤生长抑制首次观察到在 2.2 mg/kg 的剂量水平上。更高剂量导致更大的肿瘤生长抑制效果，其中在 17.9 mg/kg 剂量水平上出现了肿瘤缩小。在整个研究期间，每个剂量均耐受良好。

　　实验参考方法

　　动物给药

　　小鼠

　　PTEN缺失的U-87 MG/M人类胶质母细胞瘤癌细胞在RPMI 1640培养基中加入1%的L-谷氨酰胺和10%的胎牛血清进行培养。处于对数生长阶段的细胞被收集并悬浮在HBSS：Matrigel（1:1，体积比）中，用于注射到20周龄的雌性NCr裸鼠的右侧胸腔。以0.1 mL的体积皮下注射5百万个细胞。肿瘤体积在200-500 mm3范围内的小鼠被分成等大小的肿瘤组（每组n=6-7只），接受递增剂量的Paxalisib。Paxalisib以0.5%甲基纤维素和0.2% Tween-80制成，每周一次，体积为0.2 mL，以达到目标剂量。所有配方都储存在冰箱中，并在口服给药前将其带到室温并经由涡旋混匀。连续给药23天，每天一次。计算肿瘤体积。体重变化以起始体重为基准，报告为百分比变化。

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。仅供参考。