长期口服阿奇霉素可降低 AECOPD 后心血管事件风险 | 最新研究

大量流行病学研究认为慢性阻塞性肺疾病（COPD）与心血管疾病之间有着密切联系。随着 COPD 病情进行性加重，可发展为慢性肺源性心脏病（为 COPD 最常见的并发症，表现为右心功能不全，心律失常等）。COPD 患者病情的急性加重可导致炎症加剧和随后心血管风险升高，为 COPD 患者发病和死亡的主要驱动因素。近期，发表在 Am J Respir Crit Care Med 的一项研究发现，口服低剂量大环内酯类（阿奇霉素）可有效降低 COPD 急性加重（AECOPD）后心血管事件的风险。本文带大家一起学习。

图 1  参考文献截图

研究背景

国际指南建议，中重度 COPD 经优化的常规维持性吸入治疗，如近一年仍有 ≥ 1 次中重度急性加重史，建议长期使用大环内酯以预防急性加重。据推测，大环内酯长期治疗的获益来自两方面：抗菌作用与免疫调节作用。其抗炎药物与降低心血管事件发生率相关，但大环内酯类药物心脏安全性尚不明确。因此，本研究拟探索接受低剂量阿奇霉素在预防 COPD 加重患者的心血管结局事件的风险与否。

研究方法

这是一项在全球联合健康研究网络 (TriNetX) 进行的回顾性观察研究。TriNetX 平台中，研究者纳入了年龄 ≥ 18 岁且诊断为 COPD (急性) 加重的个体进行研究分析。根据最后一次 COPD 加重前三个月阿奇霉素的使用情况，将该人群细分为两组：阿奇霉素使用组（COPD 加重前已服用阿奇霉素至少三个月且仍在服用的人群）和非阿奇霉素使用组（COPD 加重前 12 个月内没有阿奇霉素使用史的患者）。

主要终点是 COPD 加重后 30 天内发生主要心血管事件 (MACE) 的风险。MACE 为全因死亡的复合结局，包括心力衰竭、心房颤动和心房扑动、严重室性心律失常、缺血性卒中或短暂性脑缺血发作和心肌梗死。

研究结果

本研究最终纳入了 16,984 名阿奇霉素使用者和 391,642 名阿奇霉素非使用者。在倾向性得分匹配（propensity score match，PSM）之前，使用阿奇霉素的患者与未使用阿奇霉素的患者相比，年龄较小，女性更多，心血管危险因素的患病率较低；PSM 后，每组有 16,947 名患者成功匹配，患者的基线特征见表 1。

表 1 阿奇霉素使用者和非使用者的基线特征

PSM 后，阿奇霉素服用组在 COPD 急性加重后 30 天内报告的 MACE 总数为 4,790 例 (28.3%)，非阿奇霉素服用组为 5,339 例 (31.5%)(HR 0.89, 95%CI 0.85-0.92)。当仅考虑心血管疾病事件时 (即排除在指标事件之前有 MACE 病史的患者) 差异更明显，报告 MACE 发生例数在阿奇霉素服用组为 2,033 例 (7.7%)，非阿奇霉素服用组为为 3,711 例 (14.0%) (HR 0.71, 95% CI 0.65-0.77)。

在时间分层分析中，MACE 最常发生在 COPD 加重后的前 7 天，阿奇霉素对降低 MACE 风险的有益作用在 COPD 加重后的 30 天内均是一致的，见图 1。

图 1 COPD 急性加重后 30 天内阿奇霉素使用组与阿奇霉素非组用者的 MACE 风险

讨论

长期大环内酯类药物治疗被多个指南推荐用于慢性阻塞性肺病频繁加重的患者。然而，关于阿奇霉素心血管安全性的证据存在相互矛盾。例如美国联邦药物管理局对室性心律失常患者使用阿奇霉素发出了风险警告，该研究表明，与阿莫西林相比，阿奇霉素可增加心血管死亡风险。

相反，丹麦的一项国家队列研究发现阿奇霉素没有增加心脏病风险。上述研究也支持阿奇霉素可能对 COPD 加重患者具有心脏保护作用。

AECOPD 是是炎症加剧的时期，诊断为急性加重后的一周与心血管事件的增加有关。上述研究发现 COPD 急性加重后使用阿霉素对 30 天的心脏风险降低是一致的，支持阿奇霉素不仅仅是降低进一步恶化的风险，而且介导了长期抗炎作用。

结论

研究数据表明，长期阿奇霉素治疗可能与 COPD 加重后心血管事件的风险降低有关。需要进一步的工作来前瞻性地验证这些发现、了解机制并确定最有可能受益的人群。

专家精彩点评

阿奇霉素为大环内酯类抗生素，因其对革兰阳性菌、革兰阴性菌、非典型病原微生物均有抗菌活性，且生物利用度高，一天一次给药，临床应用广泛。目前 COPD 患者中可考虑长期使用阿奇霉素以减少 COPD 急性加重已写入 GOLD 指南，因阿奇霉素可抑制  COPD 相关的炎症反应，降低 COPD 的急性加重、改善肺功能。但因使用时间较长，国内的临床实践中应用较少，主要担忧来源于担心耐药菌的定植以及药物不良反应。

目前对于阿奇霉素非抗炎之外的效应（免疫调节作用）也比较关注。《囊性纤维化诊治中国专家共识（2023 版）》建议合并慢性铜绿假单胞菌感染的囊性肺纤维化（CF）患者使用至少 6 个月的阿奇霉素治疗，以减少患者的急性加重频率，延缓肺功能恶化速度。现有研究证实在非 CF 支气管扩张患者中使用阿奇霉素可减少了恶化频率，改善肺功能，提高生活质量。此外，阿奇霉素可以帮助获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者重建免疫系统，有望称为银屑病治疗的潜在药物，可以通过调节 M1/ M2 巨噬细胞比例，缓解系统性红斑狼疮等。