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重点 ·在治疗肿瘤和非肿瘤疾病方面，放射肿瘤学和神经外科有着悠久的共同传统。 ·技术的发展，如研发更强大的辐射发生器和应用更强大的计算引擎，推动了该领域的大部分历史。 ·科学发展，如阐明放射生物学的原理，在设计放射治疗的临床应用方面非常重要。 ·分割放疗和立体定向放射外科是神经外科放疗的支柱。 ·新型放射应用的实验，如近距离放射治疗、粒子放射和改变分割，已经显示出很大的希望，但尚未进入一般实践。 ·放射外科是由神经外科医生利用其学科在立体定向定位和组织消融方面的经验发明的，对放射肿瘤学领域的颅脑和颅外疾病产生了重大影响。 自发现以来的一个多世纪里，电离辐射已经成为神经外科实践中不可或缺的工具。在前瞻性随机对照试验(RCT)中，分割放疗(FRT)是一种普遍的形式，其中适形剂量的放射治疗直接针对外部靶点，并已被证明可以延长恶性胶质瘤、转移性脑和硬膜外脊柱肿瘤。患者良性脑肿瘤的获益包括延长的生命，局部控制和保存功能。立体定向放射外科(SRS)将立体定向技术应用于精确、高剂量的放射治疗，其对转移性脑肿瘤的疗效已被证明为一级证据，并且已被证明对良性脑肿瘤的治疗不可或缺，包括神经鞘瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、颅咽管瘤、和血管球瘤。此外，SRS治疗在消除血管畸形和治疗功能性疾病如三叉神经痛运动障碍以及某些特定的癫痫和精神疾病方面具有独特的能力。目前，近距离放射疗法被用于控制肿瘤囊肿壁的分泌物和部分脑肿瘤切除瘤腔的背景下。 尽管放射肿瘤学领域与可追溯到伦琴、贝克勒尔、居里夫人（Roentgen, Becquerel,and Curie,）的诊断放射学有着共同的祖先，但到20世纪中期，不同的技术、科学和专业发展产生了不同的学科。在很大程度上，20世纪放射肿瘤学的历史就是寻求在更大的组织深度上提供更高的剂量，并通过更准确地提供剂量来减少附带损害。在众多的发展中，出现了五大主题:(1)更强大的辐射发生器的发展，(2)放射生物学原理的阐明，(3)日益复杂的成像和计算技术的应用，(4)探索新的辐射形式，以及(5)从颅内放射外科中吸取的经验教训输出到颅外部位，如肺和肝。 起步 1895年伦琴发现了X射线，1896年贝克勒尔发现了自然放射性，1898年居里夫妇发现了镭。认识到这些新形式的辐射能不仅用于成像，而且用于治疗的潜力，医生们很快将它们应用于恶性疾病:1896年出现了一例晚期乳腺癌，1899年第一例用辐射治愈的癌症(基底细胞皮肤癌)，仅在伦琴发现4年后。等剂量线早在20世纪20年代初就已用于放射治疗。虽然Stenbeck是第一个使用多剂量治疗癌症的人，但直到Coutard的工作，放射治疗才成为公认的现代放疗，其特点是使用外放射治疗施加多次(分割)剂量(图1A)。首次使用电离辐射治疗原发性脑肿瘤与神经外科作为一门独立专业的出现并行。1909年，Gramegna用x射线治疗了一位肢端肥大症患者，发现视力有所改善。1912年，Hirsch在蝶窦肿瘤切除后将镭置入蝶鞍，首次在神经外科中应用近距离放射治疗肢端肥大症。在整个20世纪20年代，Harvey Cushing使用术语伦琴疗法来描述神经胶质瘤和髓母细胞瘤以及垂体腺瘤的治疗方法，他甚至尝试将其用于脑血管瘤(动静脉畸形[AVMs])。1931年，Ernest Sachs报道了一种术中放疗技术，该技术旨在利用颅骨和头皮不介入的优势。第一个使用FRT治疗转移性脑肿瘤的报告是由Chao及其同事于1954年和1965年发表的，随后由Chu和Hilaris于1961年发表的报告(见图1A)。
图1。选择性概述了放射物理学、放射治疗、放射生物学和立体定向外科历史上的主要历史里程碑，分为三个时间阶段:1895年至1940年(A)、1940年至1980年代(B)和1980年代至今(C)。 寻找能量和穿透力 最早的基于真空管技术的辐射装置只能产生低能量的x射线，适合治疗表面目标，如皮肤癌和小淋巴结。1913年研制的140千伏柯立芝电子管是向稳定可靠的治疗x射线机迈出的第一步(图2)。一台200kv的机器于1953年投入使用(见图1A)。这些最早的x光机组织穿透能力差，皮肤烧伤率高。后来的几代装置，如Van de Graaff发生器、回旋加速器、同步回旋加速器、电子加速器和电子加速器，最终能够产生高能x射线，但由于成本高、光束输出低或其他技术因素而不实用(表1;见图1A)。 现代超高压远程治疗时代始于20世纪50年代，第一批商用远程治疗单元(1.25 MV)最初基于镭226 (226Ra)，随后基于钴60 (60Co)，在这个能量下，光子可以到达人体的任何深度，并且有足够的剩余能量来产生电离治疗效果。第一台商用60Co远程治疗机于1951年上市，在头10年里向医院销售了1120台机器。 第一台用于临床的直线加速器(LINAC)于1943年在英国安装，然而，直到1953年，LINAC才投入商业使用，而第一台临床直线加速器直到1957年才在美国安装。与真空管或同位素为基础的前身不同，LINAC通过加速电子并将其引导到钨靶上产生高能x射线。其中x射线通过一个称为韧致辐射（ bremsstrahlung）的过程产生(图3)。与基于同位素的远程治疗不同，LINAC具有非衰变辐射源的优势，并且能够比早期的远程治疗单元更具穿透性(高达24 MV，而60Co为1.25 MV)。LINAC的优越光束(最初能够达到1.2至4 MV的能量，现在甚至高达24 MV)，其更精细的处理特性，以及在国家而不是核管理委员会管辖下的监管，导致了60Co远程治疗在20世纪60年代末最终在美国黯然失色(见图1B)。 放射生物学的兴起与放射损伤的局限性 1934年，Coutard建立了分割法，作为现代放射治疗的基础，他对喉癌的研究表明，分次给量——在一段时间内重复给予小剂量——比单次大剂量给量能提供更高的总剂量，这样就可以在没有过度正常组织毒性(皮肤烧伤)的情况下产生治疗效果[ fractionation—the administration of small doses repetitively over time—enabled the delivery of higher total doses than was possible with single large doses so that therapeutic effects could be given without excessive normal tissue toxicity (skin burns).]。因此，了解放射生物学的重要性成为放射肿瘤学历史的第二大主题。在不牺牲最佳治疗效果的情况下，分割成为限制组织毒性的关键。然而，实验研究和理论需要时间才能赶上本质上由经验推导的分离技术，为临床已经标准化的剂量分割方案提供基本原理。现代放射生物学研究的出现至少可以追溯到1953年，当时Gray及其同事进行了氧气和辐射诱导的生长抑制的第一次研究(见图1B)。1965年，Elkind及其同事发现了亚致死损伤修复，并将这一发现与剂量分割联系起来由于与中枢神经系统(CNS)有关，20世纪70年代和80年代是尸检、实验动物和体外工作的关键时期，Sheline、Fowler、Hall、和许多其他人都做出了开创性的贡献(见图1C)。 影像与靶向 三维(3D)空间配准的神经外科立体定向概念成为FRT的关键。尽管基于框架的立体定向自1951年构想以来已被广泛用于SRS，但正是无框架立体定向的发展，结合了解剖空间的虚拟重建、3D表面共配准和可靠的跟踪导航技术，使得FRT规划能够实现一致和可靠的瞄准精度。第一个神经外科本体感觉臂无框架立体定位系统直到1993年才得到美国食品和药物管理局的批准，第一个红外光学跟踪系统直到1996年才商业化用于神经外科。此后不久，这些概念和技术就开始应用于FRT(见图1C)。目前，无框架立体定位和跟踪的FRT应用依赖于可重新定位的定制模压固定面罩或基于外部代理的光学系统。尽管目前几乎所有的系统都是基于CT靶向，但图像融合技术已经允许MRI数据甚至分子和代谢(即PET)成像数据被次要纳入。 计算的进展 计算机在20世纪70年代末和69年代被引入到FRT计划中，但直到20世纪80年代末和90年代初，它们才得到广泛应用。平面层析成像和立体定位与治疗计划软件的结合，旨在利用日益强大的计算引擎，使3D逐体素计算成为可能。在此之前，二维规划使用基于手工测量的外部轮廓的单平面剂量计算。只有将金属合金倒入聚苯乙烯泡沫塑料模具的粗射舒成型是可能的，而且通常只用于有限数量的射束(2到4个)。在SRS治疗中，独立等中心相互作用和动态旋转弧等中心贡献首次可以快速准确地计算，开辟了SRS计划的另一个层次(图4)。事实上，旋转LINAC SRS和固定位置SRS单元复杂的多等中心治疗计划首次成为现实。此外，更强大的计算引擎也使实用(即更快)更复杂的射束建模算法，如叠加/卷积和快速蒙特卡罗剂量计算，虽然真正的蒙特卡罗剂量计算的最终目标尚未成为常规。剂量计算算法的选择在现代计划中变得尤为紧迫，因为描述组织中光子/电子传输的经典方程虽然对传统FRT中使用的大射束令人满意，但在SRS、调强放疗(IMRT)和体积调制电弧治疗(VMAT)中占主导地位的“铅笔束”或“细束（beamlet）”条件下失去了有效性。逆向规划的采用以及随之而来的对除姑息疗法之外的任何正向计划的放弃实际上标志着现代和传统计划系统之间的分歧——如果没有现代平台的计算能力，这种发展是不可想象的(图5)。在此之前，传统的射线设计是经验性的，从最初估计射线束的数量和方向开始，然后通过迭代评估和重新设计的过程逐步完善，更多地依赖于个人计划师的经验和毅力，而不是物理本身。相反，在逆向规划中，首先指定最终结果剂量分布、剂量-体积约束和对附近结构的剂量限制，然后通过重复采样和优化迭代生成的光束强度-角-叶组合，进行自动光束优化(射束数量、相对重量和强度、定制射束形状)，后面将讨论。逆规划系统利用数学和计算的进步来优化每个计划。
图2。柯立芝（Coolidge）电子管的原理图，它利用电子加速通过阴极和阳极之间的电压降来撞击钨靶，从而产生x射线。
图3。医用直线加速器原理图。速调管产生的微波在加速器管内将电子加速到高速。高能电子被一个弯曲的磁铁引导到目标上，通过一个被称为轫致辐射的过程产生治疗射线束。 表1.光子(x射线和伽马射线)治疗类别和能量。
图4。计算能力的重大进步导致立体定向放射外科治疗技术更加复杂，包括复杂的多等中心规划。这是一个使用20个等中心点的伽玛刀治疗右侧大前庭神经鞘瘤的例子。剂量测定显示靶标覆盖率为50%，40%和20%等剂量线保留面神经。轴向图像为对比度增强的扰相梯度(A)和T2 (B)。
图5。传统三维适形正向剂量规划与计算机自动逆向计划的比较流程图。自动化步骤以蓝色突出显示，包括基于像素灰度梯度阈值的体积轮廓自动软件程序以及剂量计划优化的迭代过程。通过前瞻性规划，现有的病变类型和位置的“标准计划”在迭代优化过程中为给定的患者进行人工修饰。通过逆向计划，剂量处方参数和周围结构剂量限制可以提前设置，软件可以在自动迭代过程中为每个患者和治疗参数集解决潜在的独特解决方案，该过程可能涉及数百次经验尝试和调整所有可能的射线束位置，不同数量的光束，自定义准直器形状和射束视野内的强度调制。CT，计算机断层扫描;MR,磁共振成像。 组织临床调查与实践 放射肿瘤学作为一门科学和学科的历史上的主要里程碑是于1958年美国治疗放射学和肿瘤学学会(ASTRO)，于1961年国际立体脑毁损术研究学会(现在称为美国立体定向和功能神经外科学会)，以及于1962年美国神经外科医生协会和美国神经外科学会的立体定向和功能外科联合分会、欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)，和于1967年放射治疗肿瘤组织(RTOG)的成立。在美国，RTOG以其对评估电离辐射在恶性肿瘤治疗中的应用的前瞻性临床试验为重点，证明了其特别的影响力。2014年，作为国家癌症研究所从早期的合作小组项目向目前的国家临床试验网络过渡的一部分，RTOG与国家乳腺和肠外科辅助计划(NSABP)和妇科肿瘤小组(GOG)联合成立了NRG肿瘤学。正是在20世纪70年代和80年代初的一系列RTOG随机对照试验(RCT)建立了转移性脑肿瘤的标准分割方案，并为建立至今仍在使用的原发性脑肿瘤的分割方案做出了贡献。 RTOG还对SRS的标准实践产生了影响。在美国，主要是RTOG随机对照试验的经验数据，加上ASTRO和神经外科国家学会和部门的专业教育努力，导致了在全国大多数医疗中心使用电离辐射治疗神经系统疾病的标准和可重复的临床结果。最近的发展是国家综合癌症网络(NCCN)的出现，这是一个联盟，最初于1995年由13个学术癌症中心组成(截至2020年有30个)，作为一个促进质量，疗效，尽管实践指南的采用并非完全没有挑战，但NCCN指南的清晰性和可及性已导致其在临床医生、第三方付款人、和全球同行中产生了广泛的影响出现的关键概念。 在本放射生物章节(见第291章)中进行了详细讨论，包括Sheline对组织差异效应的阐述，包括早期急性反应，早期延迟反应和晚期延迟反应，以及相应的组织分为早期和晚期反应的分离，和放射生物学的经典4R(再氧化，细胞周期内细胞的重组，修复，和重新人口)(表1)。进一步的改进涉及通过等效应图模拟生物效应，包括经验推导的名义单剂量(NSD)和时间剂量分离(TDF)模型和线性二次公式。特别地，从线性二次公式的经验推导的α:β比值得出的见解有助于建议剂量-分割方案，以提高杀肿瘤功效或降低正常组织毒性。同时从RTOG和EORTC随机对照试验中积累的经验数据，以及其他实验，最终验证了这些理论和实验开发的模型，特别是在头颈癌和前列腺癌的治疗中，但最终没有用于胶质瘤。 不言而喻，要治疗一个靶标，你必须能够准确地看到它，并命令你的治疗机器准确地击中它。因此，成像和计算能力的进步代表了本章的第三个主题。然而，直到20世纪70年代末CT和80年代末MRI的断层成像出现之前，中枢神经系统病变的靶向性有些问题。到那时为止，最先进的技术包括核脑扫描、空气脑室造影、血管造影和显示开颅缺陷和标准标志的颅骨x光。事实上，甘油根切断术治疗三叉神经痛源于早期尝试将放射性不透明的钽粉注入三叉神经池，以便对神经节进行SRS成像(甘油最初是用于成像的钽粉的唯一载体)事实上，在20世纪80年代末之前，很难知道不一致或不良的FRT结果是来自耐药肿瘤还是仅仅是靶向性差。定位的不确定性需要大范围的治疗方案，这增加了神经毒性。对于辐射计划而言，空间空间的重建既是一门艺术，也是一门科学。直到1990年，一种依靠架空投影仪、图钉和蜡笔的计划技术才有可能在一次全国会议上提出。直到1990年，匹兹堡大学(当然还有其他学术医学中心)的放射肿瘤学家带着侧位扫描头骨片走进神经放射影像学阅览室，请神经放射学家用蜡笔在胶片上画出CT或MRI显示的肿瘤范围，以便进行靶标规划，这也是司空见惯的事。e图.1)。，
e图.1。1990年匹兹堡大学放射治疗的侧位(A)和正位(B)颅骨片，显示放射科医生如何帮助放射肿瘤学家通过使用蜡笔手绘标记技术估计计算机断层扫描切片上的肿瘤位置来推断肿瘤的位置、大小、形状和边缘。 机器人定位和自动准直 更多数量的更小和更精细控制的射束使剂量-靶标适形性的更精细分割成为可能。这对SRS尤其重要，因为在SRS中，由于所涉及的高个体剂量，缺乏适形性具有最大的毒性潜力。例如，伽玛刀(瑞典斯德哥尔摩Elekta AB，)系列放射外科器械使用192至201个独立、同时、静态60Co源以及多等中心计划来实现这一目标。然而，传统的直线加速器只有一个单一的辐射源安装在一个单一的平面龙门架上，因此，连续增加射束可以延长治疗时间超出实际。一种策略是将光源从直线加速器传统的单平面设计中解放出来，例如，将其安装在机械臂上，使大量的射束方向或“节点”可用。使用射波刀(加州 Sunnyvale,Accuray)，一个安装在工业机械臂上的小型可变准直直线加速器每次使用多达200个独立的节点，连续治疗，以实现一个治疗体积，尽管由于时间和物流限制，实际使用的节点数量很少超过60个。多叶准直器(MLC)由位于x射线源和目标之间的百叶窗、板条或叶片(通常称为叶片)组成，通过减去主射束的部分来定义场形状(图6)。计算机控制的MLC已经淘汰了过去的铅块、模制合金、机械衰减器(如楔形)和其他被动射束修改配件。此外，MLC使形状越来越复杂的更多射束成为可能;此外，由于叶片之间的空间在主射束上平移时形成的孔径受到动态控制，MLCs使射束强度的时间和角度控制成为可能，这是IMRT和VMAT的先决条件，稍后将进行讨论(图7)。基于该概念的系统最常用于执行SRS，包括Novalis系统(德国Feldkirchen，Brainlab AG )和Varian TrueBeam系统(加州Palo Alto,Varian Medical Systems)。目前使用这一概念来计划或交付FRT的系统包括前两个系统，以及Corvus (宾夕法尼亚州匹兹堡Best Nomos，)、Synergy (瑞典斯德哥尔摩Elekta AB，)、KonRad(德国埃尔兰根西门子医疗保健，)、Eclipse (加利福尼亚州帕洛阿尔托Varian医疗系统，)和Pinnacle(马萨诸塞州安多弗飞利浦医疗保健，)系统等。 e表1放射生物学的四个“R”.
图6。使用多叶准直器的强度调制放疗传输，通过射束上的动态(模拟)叶片平移或光束传输期间的静态“步进射击[step-and shoot]”(数字)孔径调制来精确修改光束强度。 近距离放射治疗 近距离放射治疗结合了放射性同位素临时或永久插入的持续电离能量传递的潜在生物学优势和短距离剂量沉积的物理优势。对于神经外科应用，近距离治疗源可分为γ源、β发射器和电子近距离治疗设备。在γ辐射源中，碘125 (125I);在美国)和铱192 (192Ir；在欧洲)是最广泛使用的。它们的低辐射能量(125I为30 keV, 192Ir为380 keV)导致剂量急剧下降，是局部“推量剂量”的理想选择。高活性和低活性的125I粒子都已被用于治疗胶质瘤，但高活性源需要第二次手术切除，并且放射性坏死的再手术率相对较高。其他选择包括将液体125I注入“双壳”暂时可植入的球囊，放置在胶质瘤或脑转移瘤的肿瘤切除瘤腔内。在β -发射(电子)近距离治疗源中，磷32 (32P;在美国)和钇90 (90Y;在欧洲)是最广泛使用的。它们的β颗粒的穿透范围很短(2mm)，它们以胶体形式存在，这使得它们非常适合瘤腔内注入囊性病变，如颅咽管瘤和囊性胶质瘤。高剂量可施用于囊肿内壁，对邻近敏感结构的毒性风险极低，可防止囊肿体积再积聚，甚至引起某些肿瘤囊肿的复旧。虽然近距离放疗主要以放射性核素为基础，但术中近距离放疗也有专门的LINACs，通常称为IORT(术中放疗)。早期的IORT技术在手术期间应用电子束照射，而正常脑组织可以移出电子束的路径。最近版本的IORT，如IntraBeam系统(德国Oberkochen,Carl Zeiss Meditec)，采用了一种轻便的便携式x射线源，其应用器可以放置在脑切除瘤腔内或在脊柱中进行临时近距离治疗。目前，近距离放疗受到高放射性坏死率和RCT未能持续显示胶质瘤患者获益的限制。 立体定向放射外科治疗 SRS是一种由神经外科医生构思和发展的神经外科技术，已发展成为神经外科实践中强大的多学科工具这个概念，最初的应用，甚至它的名字都是由瑞典神经外科医生Lars·leksell在1951年定义的。他最初的目标是以一种非常精确和可控的方式，在不切开皮肤的情况下，将聚焦的电离辐射递送到组织深处，造成病变或消融性病理。在实验了几种给量方法，包括LINACs和质子束之后，Leksell最终开发出了179个60Co源原型伽玛刀，于1967年首次用于临床。这发展成为第三代和第一个商用伽玛刀U型装置，于1984年在阿根廷安装。第一个伽马单元于1987年在匹兹堡大学安装，U单元在20世纪90年代后期被B和C型单元所取代，最终在2006年推出了192个源的伽玛刀Perfexion型单元(见图1A和B)。特别是，Perfexion型放弃了其前辈笨重的沙发式准直器和机器人颅骨定位组件，采用单一的钨准直器阵列，分为八个独立可控的准直器扇区和一个完全机器人的沙发。Perfexion型集成的全自动准直和定位系统提供了更多的等中心和准直器配置，从而提高了作业质量和作业效率。最新一代的伽玛刀，Icon型，集成了锥束CT和高清红外光学系统，用于管理无框架治疗的分割间和分割内运动，这将60co放射外科的剂量学质量带入了大分割环境。 在20世纪50年代早期，利用布拉格峰效应的带电粒子SRS被Ernest Lawrence利用氦离子进一步发展，然后由加州的Jacob Fabrikant利用质子；Lawrence和Fabrikant是首批成功治疗AVM和垂体腺瘤患者的研究人员之一(见图1B)。在同一个十年里，在波士顿工作的Kjellberg开始使用质子治疗垂体肿瘤和AVM患者。带电粒子SRS一直延续到今天，但现在几乎完全是基于质子的。早期的带电粒子SRS先驱为AVM和垂体肿瘤患者建立了第一个临床经验。虽然Leksell和他的伽玛刀小组在20世纪60年代和70年代也治疗过AVM和垂体瘤，但他们是第一个使用SRS制造功能性毁损病变的(例如，丘脑毁损术、内囊毁损术、三叉神经痛)的人，并且第一个将该技术应用于其他良性肿瘤，如颅咽管瘤、神经鞘瘤和脑膜瘤。在20世纪80年代末和90年代初，在恶性肿瘤中的应用要晚得多。 在20世纪80年代，第一台LINAC放射外科原型机被开发出来，这在很大程度上依赖于治疗计划和硬件工程的进步(见图1C)。第一次尝试使用多个非共面圆弧旋转梁与移动工作台或直线加速器源。原型是由 Betti, Colombo, Winston 和 Lutz,等人开发的。第一个商用LINAC SRS治疗单元于1992年上市(麻省BurlingtonRadionics,X-Knife)。进一步的LINAC SRS开发包括更复杂的软件包，迭代机器人LINAC源定位的开发，用于IMRT和VMAT的MLC，以及能够在治疗过程中进行位置校正的机器人沙发，如由CyberKnife、Novalis和Varian TrueBeam系统提供的。为了寻求更广泛的应用，例如分割SRS和颅外靶标，开发了无创可重新定位框架和无框架立体定向光学跟踪系统，使多次治疗(1至5次治疗)的SRS成为可能。在可重新定位的框架中， Gill-Thomas-Cosman 设计及其变体得到了广泛的应用。受到前面讨论的基于无框架光学的神经导航系统的启发，研究人员开发了咬片安装的光学阵列系统，然后集成了千伏成像和光学表面成像系统。 调强放疗（IMRT)和体积调弧治疗(VMAT) IMRT 和VMAT是神经外科应用FRT的现代实践的基础。IMRT利用了标准FRT的计算、逆向规划、自动化MLC和迷你MLC (mMLC)的优势，使用了多个计算机优化的、不均匀强度的分段射束。IMRT不是通过将解剖结构投射到射束视野上设计的均匀横截面强度分布(fluence)的有限射束(2至4射束)，而是使用大量射(7至9射束)划分为大量MLC控制的射束段(数百)，其射束强度经过优化以满足逆向计划算法的剂量-体积规格，例如处于危险中的关键正常组织，如脊髓。脑干或视觉通路(图7和8)。其他组织也可能受益。例如，保留海马的全脑照射的早期结果看起来很有希望。 第一个广泛使用的IMRT系统是Peacock系统(宾州 Pittsburgh,Best Nomos)，该系统基于连续断层治疗，并在传统的低能LINAC上使用安装在mMLC的附件，当龙门围绕患者旋转时产生计算机优化的射束。然而，由于每次旋转的治疗层厚有限，患者必须使用索引治疗床逐层治疗。该TomoTherapy系统(Accuray, Sunnyvale, CA)采用滑环式旋转龙门式直线加速器，可同时进行治疗床平移，还具有集成千伏和兆伏成像功能，可用于断层成像图像引导和门静脉剂量测定。具有积分MLC的传统LINAC的IMRT使用固定光束，其强度通过静态MLC孔径配置(“步进射击”IMRT)或通过“滑动窗口”或由MLC对在射束上的运动产生的动态MLC孔径来控制。
图7。一个简化的二维强度调制模型，以帮助说明调强放疗的概念。这个例子使用四个射束，每个射束都有四个“射束”，可以有四个衰减级别。凹形靶区虽然位于靶区凹形区域，但相对于邻近的危及器官(OAR)，其接受的剂量要大一些。
图8。调强放疗流程。左栏描述逆向计划前的临床过程。中间一列为剂量优化和方案分析(见图5)。右栏描述了使用自适应性放疗的治疗。CT，计算机断层扫描;MRI，磁共振成像;PET，正电子发射断层扫描 除了由计算机控制的MLC实现的静态射束强度调制之外，VMAT还增加了龙门旋转期间的动态强度和剂量率调制。早在1965年就描述过以动态MLC为基础的射束控制的拉弧治疗，物理学家们已经建立了方程，预测通过调节形状和强度来增加剂量学自由度将改善适形性。在1995年，Yu提出在旋转(弧)模式期间的调强制，作为增加可能的射束角度、孔径变化和强度配置的总数的一种方法。考虑到足够多的小构件射线束构成弧形旋转射线束，射线束角扩展自由度的权衡是，由于连续运动过程中可行叶片位置的限制，总可用MLC位置相应减少。最早的解决方案需要多个重叠的弧线来提供必要数量的叶片结构。直到弧线模式下的动态龙门依赖剂量率控制成为可能，才有了高质量和有效的治疗计划解决方案。达到商业开发的优化系统是Otto所描述的，其特点是采用从粗到细的渐进式采样策略，并对连续的孔径配置进行从小到大的优化(图9)。RapidArc (加州 Palo Alto,Varian Medical Systems,)于2007年发布，是首个商业化的专有VMAT系统，随后VMAT (瑞典Stockholm,Elekta Oncology, Sweden)、SmartArc 麻省Andover,(Philips Healthcare, )等也相继推出。
图9。图解说明了两代渐进式分辨率优化器策略PRO2和PRO3的概念。在PRO2中，连续的优化阶段增加了控制点(CPs)的数量，减小了计算扇区的宽度。在PRO3中，所有CPs都是在第一阶段生成的，随后的阶段细化计算扇区。优化轨迹的比较表明，在PRO3多叶准直器中，形状和权值更快地收敛于最优解。 粒子和其他新型辐射系统 探索新的放射形式是放射肿瘤学历史的第四个主题。尽管兆伏和60co基辐射发生器几乎构成了整个临床设备，但人们已经探索了具有独特性质的其他形式的辐射。质子、重带电粒子和中子形式的粒子辐射，包括硼中子俘获疗法(BNCT)，比传统的电离辐射具有物理和/或放射生物学上的优势。然而，它们对临床实践的实际影响有限。 也许更有希望的是FLASH放射治疗(FLASH- RT)，其中传统电离辐射的剂量率比传统LINAC系统高几个数量级(即>100 Gy/sec与0.1至0.2 Gy/sec)。研究人员发现，在如此高的剂量率下，正常组织有明显的保存，而不牺牲杀肿瘤的功效，尽管这种差异效应的确切机制仍有待解释。从本质上讲，FLASH-RT可能使研究人员第一次有机会主要通过技术手段从根本上操纵经典放射生物学的元素。在动物正常组织和恶性肿瘤模型上进行的启启性早期工作导致了2019年洛桑大学(University of Lausanne)的首次人类治疗。 尽管像近距离放射治疗一样，带电粒子FRT在神经外科实践中有着悠久的历史，但它目前在该领域的影响有限。质子照射是常见的形式，被认为特别适用于难治性颅底肿瘤，如脊索瘤和软骨肉瘤。较重的带电粒子，如欧洲和日本正在研制的碳离子束，被用于治疗恶性神经胶质瘤。粒子照射比传统光子照射有两个潜在的优点:一个是物理的，另一个是放射生物学的。 带电粒子在穿透组织时表现出最小和渐进的剂量沉积，随后在其轨迹长度的末端出现所有剩余能量的急剧最大沉积。这种突然的剂量爆发被称为布拉格峰。粒子辐射射束有高度准直的边缘，小的侧面散射，在深度处有一个锐利的截止点。由于没有超出布拉格峰的出口剂量，使得它们对靠近视觉器官和脑干等关键结构的病变特别有吸引力。 较重的带电粒子(例如，碳原子和氦核)与传统的光子照射相比，具有更高的放射生物学有效性(RBE)的额外优势。在几个因素中，细胞杀伤取决于每个粒子轨迹长度的电离次数，这是一个被称为线性能量转移(LET)的概念。高LET辐射比低LET辐射造成的生物损伤更大。传统的超高压粒子束的稀疏电离速率约为0.3 keV/μm，而密集电离的重带电粒子的电离速率为100 - 2000 keV/μm。 RBE在10 - 100 keV/μm范围内急剧增加，之后由于“过度杀伤（ “overkill”）”效应，RBE下降一般来说，粒子越大，LET越高。由于粒子加速需要基于回旋加速器的系统和复杂的光束修饰技术，因此带电粒子发生器仍然非常昂贵，并且在临床上交付时后勤上也相当麻烦。鉴于IMRT和VMAT在剂量递增、可比较的适形性和剂量递减方面取得的进展，带电粒子FRT在未来神经外科实践中的作用还有待观察。 中子（Neutrons）和质子一样，是原子质量单位为1的核粒子，但不带任何电荷。然而，与质子不同，快中子没有特殊的剂量沉积特性，但对于肿瘤如肉瘤、唾液腺癌以及神经组织有较高的RBE，快中子首次被用于治疗恶性原发性脑肿瘤，结果令人失望(见图.1 A)。随后用快中子治疗脑肿瘤的临床试验表明，肿瘤经常出现凝固性坏死，甚至到了肿瘤杀灭（ sterilization ）的程度，但对生存没有任何好处，而且对生活质量有不利影响。 硼中子俘获疗法(Boron neutron capture therapy，BNCT)是一种基于局部细胞内反应的二元FRT，其中慢(或热)中子与硼10 (10B)结合，释放出反冲锂7 (7Li)原子、伽马射线和α粒子(氦核)。α粒子的范围仅为4 - 7 μm(约为一个电池直径)，具有高LET和约20/1的RBE，是一个密集的电离体。在BNCT中，患者被注射一种含有10B的化合物，这种化合物被设计成优先被脑肿瘤细胞吸收，然后暴露在从改良的核反应堆堆芯中提取的热中子束中。由此产生的短程、高LET α粒子的释放导致高度局部化的肿瘤细胞毒性。Locher于1936年提出了BNCT治疗脑肿瘤的概念，1951年首次尝试使用静脉注射硼砂。从1951年到1972年的尝试仍然令人失望。更新和更有选择性的含硼药物，包括硼巯基、硼卡钠和硼苯丙氨酸（boron sulfhydryl, sodium borocaptate, and boron phenylalanine,），显示出治疗恶性胶质瘤的前景，并正在进行1期和2期临床试验。 将放射外科从脑部发展到体部 20世纪90年代初，研究人员渴望在颅外指征中重复放射外科治疗颅内病变的成功，开始将放射外科神经外科先驱的经验应用于脊柱和其他地方。SRS的经验教训从颅内输出到颅外部位，成为本章的第五个主题。发展颅外技术的挑战是相当大的，因为更大的器官运动范围和颅骨外的器官缺少固定的可能性。虽然体部的外表面在很大程度上可以被外部模塑的器具所固定，但腹腔骨盆和胸内的靶标尤其会带来呼吸依赖的位置挑战，这是颅脑SRS创造者所没有面临的。 正如Chang和Timmerman所描述的，解决器官运动问题的两种主要方法是:(1)通过胸骨/腹部压迫或屏气技术来减少靶标运动，(2)通过实时跟踪或呼吸门控技术来补偿靶标运动。简而言之，放置在腹部或胸骨上的压缩装置通过限制腹壁或胸廓的自然呼吸依赖运动来减少呼吸运动。屏气技术通过要求患者在呼吸周期的一个确定阶段暂停(如吸气末或呼气末)来暂时暂停靶标运动，在这些暂停期间进行照射。门控技术将治疗射束同步到正常呼吸周期的特定阶段(或“箱子”)，并依赖于患者通过被动(即自由呼吸)或主动呼吸控制技术来调节呼吸的能力。靶标跟踪通常需要植入基准标记或选择高对比度病变，其在3D空间中的位置可以在治疗前或治疗期间立即进行分析以进行校正。考虑到SRS治疗在神经外科中的起源，最早接受颅外治疗的部位之一是脊柱，这并不奇怪。由于呼吸运动对脊柱的影响不如对内脏部位的影响重要，因此最初的努力集中在精确的脊柱固定和立体定向定位上。在20世纪90年代早期，Hamilton和他的同事们为脊柱开发了一种刚性定位“框架”，类似于早期的脊柱立体定向器械和最近的颅骨立体定向定位框架。Blomgren及其同事报道了一系列颅外部位(包括脊柱)的治疗，使用无创框架进行定位和运动管理。其他研究人员专注于肿瘤跟踪系统，如射波刀，其中双千伏电源与非晶硅平板探测器配对，向安装在机械臂上的LINAC提供几乎实时的3D位置信息，使治疗臂能够跟踪目标位置的微小变化。换句话说，不是将脊柱固定在治疗装置的立体定向空间上，而是在所述技术范围内，治疗装置跟随脊柱。Novalis使用的另一种解决方案是基于MMLC的LINAC系统，将双千伏探测器的实时位置信息馈送到治疗台，以使目标保持在计划坐标上。另外，瓦里安TrueBeam系统或Axesse系统(Elekta Oncology, Stockholm, Sweden)用安装在龙门架上的成像仪取代了安装在房间里的探测器，该成像仪能够实现正交平面和锥束CT的目标定位。 单次或大分割消融剂量的高生物学疗效的经验，结合对神经导航质量立体定向定位的坚持，很快被有效地应用于非中枢神经系统适应证，即所谓的立体定向体放疗(SBRT)技术，用于原发性肺癌、肺转移、和肝转移。SRS曾经是神经外科的专属技术，但它已经变得如此重要，以至于2011年发表的一项针对1600名放射肿瘤学家的全国实践调查发现，63.9%的受访者在他们的实践中采用了立体定向全身放疗，其中近一半的人自2008年以来一直在使用。最常见的诊断是肺部(89.3%的受访者)、脊柱(67.5%)和肝脏(54.5%)。这表明放射外科的经验已经在一定程度上被推广到普通放射肿瘤学实践中。此外，随着SBRT在前列腺、胰腺、和寡转移等潜在治疗应用方面的经验积累，只会增加SBRT的重要性。 结论 在上个世纪，我们对电离辐射治疗神经外科疾病的理解和使用有了显著的增长。放射治疗在神经外科中的现代实践是由以下因素推动的:放射产生的重大进展，其作用背后的放射生物学原理的知识，越来越强大的计算技术在成像和治疗计划中的应用，对新形式辐射的探索，以及将SRS的经验从神经外科的传统脑领域转移到颅外部位。随着进展的继续，神经外科和放射肿瘤学领域的知识领域继续融合。现代神经外科医生必须熟悉现代放射治疗的工具和技术的各个方面，就像现代放射肿瘤学家必须熟悉立体定向和精确的原理一样，由神经外科医生开发的高剂量消融治疗对现代放射治疗实践越来越重要。这些学科将永远是分开的，但神经外科医生和放射肿瘤学家都可能对各自领域对同事的贡献感到满意。
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