【原】突破！PARP抑制剂：乳腺癌治疗的新前景与挑战

“PARP抑制剂”近年来成为了乳腺癌治疗的一大利器。这类药物可以帮助改善患有BRCA1/2相关乳腺癌患者的预后，也就是说，它们能够有针对性地攻击癌细胞。然而，令人遗憾的是，几乎所有使用这些药物的患者最终都会产生耐药性。最新的研究表明，PARP抑制剂不仅对那些BRCA1/2相关的转移性乳腺癌患者有效，还可以对那些患有BRCA1/2体细胞变异或PALB2变异的患者起作用。虽然这些药物的疗效已经被证实，但是要克服它们产生的耐药性和优化治疗策略还面临着挑战。在本文中，我们将深度解读PARP抑制剂在乳腺癌领域获得的成就及挑战。

PARP抑制剂“编年史”

家族性乳腺癌早在19世纪就已为人所知，尽管BRCA1基因在1990年才被发现，1994年，BRCA1和BRCA2基因都被克隆出来。值得注意的是，这发生在人类基因组几乎一无所知的时候，在基因组技术刚刚出现的时候。BRCA1和BRCA2的发现开启了几条研究路线，揭示了如何预防和治疗BRCA相关肿瘤。然而，20多年来，种系BRCA1/2 (gBRCA1/2)致病变异(以下简称gBRCA变异)的鉴定主要影响了筛查和外科手术，以控制后续肿瘤的风险，而对于已经诊断出BRCA相关肿瘤的全身治疗与散发性肿瘤的治疗没有什么不同。

在前期研究中，以 PARP为靶点的抗肿瘤药物已被用于放疗和化疗联合使用，但因其毒副作用大而被弃用。2014年，PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)被批准用于晚期卵巢癌患者，成为首个专门用于遗传性癌症的药物。此后，又有3种PARP抑制剂(即talazoparib、rucaparib和niraparib)被批准用于治疗不同的癌症类型。

PARP抑制剂的基本原理

PARP抑制剂通过干扰DNA损伤修复（DDR）机制，在BRCA1和BRCA2变异的肿瘤中产生毒性效应。同源重组缺陷（HRD）是一种特定表型，通常与BRCA1/2变异或其他DDR缺陷相关，这使得肿瘤对PARP抑制剂敏感。这些发现为开发靶向HRD的治疗策略提供了基础，从而拓展了PARP抑制剂在其他肿瘤类型和疾病状态下的潜在应用。

PARP抑制与乳腺癌:临床证据

目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准PARP抑制剂用于治疗卵巢癌和原发性腹膜癌。伴随着乳腺癌两项Ⅲ期临床试验的结果发布，PARP抑制剂奥拉帕尼（olaparib）已获得FDA批准，用于治疗晚期乳腺癌患者，这些患者携带胚系BRCA-1/2突变；同时，另一种PARP抑制剂他拉唑帕尼（talazoparib）也获得了FDA的优先审评资格。

奥拉帕尼与他拉唑帕尼

在3期OlympiAD试验中，奥拉帕尼改善了无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)，尤其在转移性乳腺癌的gBRCA1/2变异体患者中，与预处理最多2线化疗相比，安全性更佳。而他拉唑帕尼在3期试验中也显示出可改善PFS和ORR，尽管未改善总生存率，但接受PARP抑制剂的患者在健康相关生活质量和病情恶化时间方面都有显著改善。

雅培维利帕尼

虽然PARP抑制剂联合化疗在临床前模型和临床研究中显示出协同作用，但多数研究由于毒性作用早早终止。veliparib是其中一例，与卡铂和紫杉醇联合使用时被证明安全有效。然而，尽管初步结果显示veliparib组具有优势，但关于成熟的生存数据仍有待研究。除了gBRCA1/2变异外，PARP抑制剂在HRD或BRCAness肿瘤中也有应用，但迄今证据尚不充分。

不过，早期试验显示，talazoparib在gBRCA1/2变异的TNBC患者中导致了53%的病理完全缓解率，而veliparib加化疗的组合也在早期进行测试。在新辅助治疗中，veliparib-紫杉醇-卡铂和紫杉醇-卡铂的pCR率和无事件生存率与卡铂/紫杉醇组相似，这让人开始质疑PARP抑制剂的额外作用。3期试验评估了奥拉帕尼与安慰剂在化疗后携带gBRCA1/2变异的高危ERBB2阴性乳腺癌患者中的疗效，显示奥拉帕尼降低了复发风险和死亡风险。目前正在进行的研究进一步探索PARP抑制剂的临床应用和效果。

新型联合治疗方案

PARP抑制剂联合免疫疗法已被证实可以提高免疫反应，如尼拉帕尼与pembrolizumab联合治疗在转移性TNBC患者中显示出21%的ORR，其中sBRCA1/2变异患者和PD-L1阳性患者的反应率更高。

PARP抑制剂与抗体-药物偶联物(ADC)治疗的结合成为一个有吸引力的联合治疗方案，特别是考虑到TOP1抑制剂和PARP抑制剂之间的协同作用。目前正在进行试验，结合TOP1抑制剂和PARP抑制剂的ADC可能是一种有前景的治疗策略。

在临床前模型中，PARP抑制剂与DNA损伤修复(DNA damage response, DDR)调节因子的联合抑制显示出协同抗肿瘤作用。例如，ATR抑制剂与低剂量PARP抑制剂的联合应用在预处理的DDR异常实体瘤患者中显示出13%的ORR。

PARP抑制剂与BET蛋白的共抑制也显示出能增强抗肿瘤活性。在未治疗gBRCA1/2变异的TNBC患者中，BET抑制剂与talazoparib的联合应用显示出良好的活性和可控的安全性。这些联合治疗方案的关键临床试验正在进行中，以进一步验证其疗效和安全性。

全新一代PARP抑制剂

新一代PARP抑制剂正在致力于克服耐药性和脱靶毒性问题。研究表明，血液学毒性主要由于抑制PARP2，而合成致死性是由于与PARP1的相互作用驱动的，因此选择性抑制PARP1已成为重要治疗策略之一。以AZD5305为代表的PARP1特异性小分子抑制剂，在体内和体外均表现出良好的药代、药效及安全性，并表现出PARP1选择性抑制剂如AZD5305已在临床前显示出优异的药代动力学、药效学和安全性特征，对HRD细胞具有强效抗增殖作用。

除了PARP1选择性抑制剂，还在开发其他新型药物，包括组蛋白去乙酰化酶、DNA拓扑异构酶和PI3K通路效应器等双重抑制剂，以及基于蛋白水解靶向嵌合体技术的PARP1降解剂和PARP1靶向前药，这些药物代表着PARP抑制领域未来的发展方向。在临床试验中，AZD5305和类似药物将进一步评估其在携带HRR基因致病性改变的转移性肿瘤患者中的疗效和安全性。

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