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接上篇<【2023 NCCN临床指南】最新版尤文肉瘤的临床诊断与治疗（上）>，继续总结NCCN最新版的尤文肉瘤局部治疗、复发性尤文肉瘤的治疗、NCCN推荐意见以及肿瘤的随访监测等内容。  <尤文肉瘤的治疗> 03 局部治疗（手术、放疗） 手术和放疗是用于局部尤文肉瘤患者的局部治疗方法，但目前没有随机试验对这两种方法进行对比。 针对局部尤文肉瘤患者的合作组间研究中治疗显示，局部治疗（手术、放疗，或手术联合放疗）对总生存率或无事件生存率（EFS）没有显著影响。 在CESS 86研究中，与根治性放疗相比，尽管根治性手术和切除联合放疗具有更好的局部控制率（分别100%和95%），前者的局部控制率只有86%。但由于较高的术后转移率，无复发生存率（RFS）或总生存率没有改善。 在INT-0091研究中，单纯手术或放疗的患者的局部复发率相近 (25%)，但手术联合放疗的局部复发率更低 (10.5%)。 手术、放疗以及手术联合放疗的各组患者之间，5年无事件生存率（EFS）也没有显著差异（分别为42%、52%和47%）。 其他回顾性数据表明，对于局部性尤文肉瘤患者，手术（联合或不联合术后放疗），比单独放疗有更好的局部控制率。 在CESS 81、CESS 86和EICESS 92试验中，共包含了1058名尤文肉瘤患者，对这些患者进行的综合分析表明，手术（联合或不联合术后放疗）的局部复发率显著低于根治性放疗的局部复发率（7.5% vs. 26.3%; P = .001），而术前放疗的局部控制率与手术相当（5.3%）。 儿童肿瘤学组进行的序贯研究INT-0091、INT-0154或AEWS0031的最新回顾性分析也表明，与手术联合放疗相比，根治性放疗的局部复发的风险更高，但对远处转移率没有影响。 对于因解剖位置而无法进行广泛切缘手术的患者来说，根治性放疗可能是一种有效的治疗选择。 在CESS 81/86和EICESS 92研究中，对脊柱尤文肉瘤患者的回顾性分析表明，根治性放疗的局部控制率为22.6%，与接受根治性放疗的其他部位尤文肉瘤的局部控制率相同，5年无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）分别为47%和58%。 对于接受化疗和根治性放疗的非转移性尤文肉瘤患者来说，肿瘤大小与放疗剂量已被证明可用来预测局部控制率。 对初次转移的尤文肉瘤患者，局部治疗也能带来预后的改善。在EURO-EWING 99试验中，未接受任何局部治疗的初次转移患者，其3年无事件生存率明显低于接受局部治疗的原发性肿瘤患者。 对EURO-EWING 99试验中的198名患者的回顾性分析表明，在胸壁病灶完全切除的情况下，辅助放疗并未带来5年无事件生存率（EFS）的改善。  <NCCN推荐> 所有尤文肉瘤患者均应采用以下方案进行治疗： 初始治疗后，进行局部控制治疗和辅助治疗。 初始治疗包括：多药方案化疗，以及至少9周的适当的生长因子支持（1类）。 根据治疗反应，转移性尤文肉瘤患者可以考虑更长时间的治疗。 VDC/IE（长春新碱、阿霉素、环磷酰胺与异环磷酰胺、依托泊苷交替使用）是局部尤文肉瘤患者的首选化疗方案（1类推荐方案）。 局部和转移性患者的其他化疗方案，请参阅本指南中的骨肿瘤全身治疗药物。 初步治疗后，应通过影像检查对疾病进行再分期。 胸部成像应采用CT，以及对原发部位的影像检查，包括MRI±CT（均增强）和X光平片。 根据初始检查中使用的影像检查技术，还可以进行全身PET/CT和/或骨扫描进行再分期。 初次治疗后，病情稳定或好转的患者应接受局部控制治疗。 局部治疗选择包括：手术广泛切除、根治性放疗联合化疗，特定情况下的截肢。 局部治疗的选择应个体化，具体取决于肿瘤的位置、大小、对化疗的反应、患者年龄、预期发病率和患者的意愿。 建议所有患者在广泛切除或截肢后进行辅助化疗，无论手术切缘如何。 专家组强烈建议，广泛切除或截肢后的化疗持续时间，应在28~49周之间，具体取决于治疗方案和给药方案（1类）。 对于术后切缘阳性或切缘非常接近肿瘤的患者，建议在化疗的基础上增加术后放疗。 有报告指出，对于肿瘤尺寸较小（<8 cm）且切缘阴性的患者，可以不增加术后放疗，且对总生存率没有影响。 接受辅助放疗的患者的15年总生存率为80%，而未接受辅助放疗的患者为100%。 本指南建议，对于接受广泛切除和手术阴性切缘的患者，只进行单独辅助化疗。 在肿瘤广泛转移的情况下，可以考虑姑息治疗。 对于可能适合局部治疗的转移性疾病，建议采用广泛切除，或根治性放疗联合辅助化疗的局部治疗。无论术后切缘状态如何，都进行至少28~49周的化疗（1类）。 对于阳性手术切缘可考虑放疗。辅助治疗后，可根据转移灶的位置进行处理。对于寡转移病灶，建议切除或放疗。对于肺转移，根据反应，可以考虑手术切除或全肺照射（WLI）。 根据1988年发表的EORTC-SIOP III期研究，该研究对骨肉瘤和尤文肉瘤患者的预防性和治疗性全肺照射（WLI）进行了系统评估，得出的结论是，与辅助化疗相比，全肺照射（WLI）没有为骨肉瘤患者带来生存获益。 只有两项研究对转移性尤文肉瘤患者的单独化疗与化疗联合治疗性全肺照射（WLI）的结果进行了比较。 这两项试验报告称，与单独化疗相比，全肺照射（WLI）联合化疗有一定的益处。例如，在EICESS-92试验中，接受全肺照射的患者的5年总生存率(OS)提高了12%。 最终得出的结论是，使用全肺照射（WLI）的决定，应基于患者发生肺转移和任何并发呼吸系统疾病的风险。 初始治疗后，疾病进展的最佳治疗方法是对原发部位进行放疗和/或手术，然后进行化疗或最佳支持治疗。  <尤文肉瘤的监测> 尤文肉瘤患者的监测应包括：体格检查、全血细胞计数（CBC）、其他实验室检查，以及对原发部位的MRI±CT和X光平片。 建议每2 ~3个月进行一次胸部影像检查（X光片或CT）。可以考虑全身PET/CT或骨扫描。2年后可延长监测间隔。长期监测应在5年后，每年进行1次（2B类）。 <复发或难治性尤文肉瘤> 约30%~40%的尤文肉瘤患者会出现复发（局部和/或远处转移），且预后不良。 首次复发的时间间隔较长的患者，复发后的生存率更高。 远期复发（距最初诊断时间≥2年）、仅有肺转移、可行根治性手术的局部复发，以及密集化疗，是最有利的预后因素。 而早期复发（距最初诊断时间<2年），肺部和/或其他部位有转移、局部和远处复发、初次诊断时以及初次复发时的LDH升高，被认为是不良预后因素。 在一项回顾性分析中，对局限性尤文肉瘤成年患者，首次复发的部位和首次复发时间是重要的预后因素。 局部复发和远处复发的患者，5年复发后的生存率分别为55%和22%。远期复发患者的5年复发后生存率，也显著高于早期复发的患者。 据报道，近70%的尤文肉瘤复发为早期复发，其中2/3发生在远端部位（肺部和/或骨骼）。最开始就存在广泛性疾病的患者更有可能发生远处复发，而那些局部性疾病的患者更有可能出现局部复发。 对于复发性或难治性骨肿瘤患者，拓扑异构酶I抑制剂（托泊替康、伊立替康）与环磷酰胺和替莫唑胺的联合治疗，具有良好的反应率。 在一个包含54名复发或难治性尤文肉瘤患者的队列中，44%的患者对环磷酰胺和拓扑替康出现诱导反应（35%的患者完全缓解，9%的患者部分缓解）。中位随访23个月后，26%的患者持续缓解。 在一项对复发或进展性尤文肉瘤患者的回顾性分析中，伊立替康和替莫唑胺的总体客观缓解率为63%。 所有可评估患者(n = 20) 的平均疾病进展时间 (TTP) 为8.3个月（复发性疾病患者为1 6.2个月）。 与诊断后2年内复发的患者，以及就诊时就存在转移的患者相比，2年首次缓解的患者和原发性局部疾病的患者，具有更好的平均疾病进展时间（TTP）。 长春新碱、伊立替康和替莫唑胺的联合治疗，对复发或难治性尤文肉瘤患者似乎也有效且耐受性良好，总缓解率（ORR）为68.1%。 一项对107名复发或难治性尤文肉瘤患者的回顾性研究，评估了依托泊苷与铂类药物（即顺铂或卡铂）的联合治疗，表明有必要进一步研究依托泊苷与卡铂的作用。 在一项小型单机构研究中，大剂量化疗后造血干细胞移植（HDT/HCT）可以改善复发或进展性尤文肉瘤患者的长期生存率，但该治疗的作用尚未在前瞻性随机研究中确定。 CABONE是一项多中心单臂2期临床试验，评估了卡博替尼对进展期尤文肉瘤和骨肉瘤患者的活性。 卡博替尼是一种VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂，对MET受体具有抑制活性。目前被批准用于肾癌、肝细胞癌和甲状腺髓样癌， 对于尤文肉瘤，该研究的主要终点是6个月时的客观缓解率，次要终点包括：安全性、6个月的无进展率、最佳总体缓解率、1年和2年无进展生存率（PFS）、总生存期（OS），以及代谢反应（首次给药后28天，通过18 F-FDG PET/CT进行评估）。 39名尤文肉瘤患者在6个月时的客观缓解率为26%（95% CI，13-42），达到了主要终点。 此外，中位总生存期（OS）为10.2个月，中位无进展生存期（PFS）为4.4个月。6个月时的总生存率为84%，12个月时的总生存率为48%，24个月时的总生存率为14%。42%（95% CI，25-61）的患者表现出代谢性肿瘤反应。 最后，卡博替尼的耐受性良好。患者中最常见的3级或4级不良反应包括：低磷血症、天冬氨酸转氨酶 (AST) 升高、手足综合征、气胸和中性粒细胞减少症。 多西紫杉醇联合吉西他滨的耐受性良好。对于患有难治性骨肿瘤的儿童和年轻患者，总体客观缓解率为29%，中位缓解的持续时间为4.8个月。 在一项评估因尤文肉瘤局部复发而接受治疗的26名患者的研究中，手术能带来更好的生存率 。对于一些复发患者来说，除了化疗之外，手术也可能是一种治疗选择。 <NCCN推荐> 对复发性或难治性尤文肉瘤患者的治疗选择包括: 参加临床试验、化疗（联合或不联合放疗、联合或不联合手术）。 化疗方案列表请参阅NCCN指南的骨肿瘤全身治疗药物。 所有患有复发和转移性尤文肉瘤的患者，都应考虑参加研究新治疗方法的临床试验。 文献来源：National Comprehensive Cancer Network. Bone Cancer (Version 2.2023). |
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