|
他汀类药物是最常用降低胆固醇的药物，对于预防和治疗心血管疾病具有重要作用。它通过抑制肝脏中的HMG-CoA还原酶来减少胆固醇的合成，从而降低血液中的低密度脂蛋白（LDL）水平，这一作用对于预防动脉粥样硬化和心血管疾病至关重要。 作为多年的全球药王，他汀药物连续多年销售额超过100亿美元。不仅能有效降低LDL水平，还能提升高密度脂蛋白（HDL）水平，对于冠心病患者和其他心血管疾病高危人群具有显著的治疗效益。此外，研究表明他汀可能还具有抗炎和稳定斑块的作用，有助于预防心肌梗死和脑梗死。 尽管他汀类在临床上被广泛应用，但确实存在一些潜在的副作用。以下是一些他汀类药物可能出现的副作用，以及相应的应对措施：
中国人使用他汀副反应更高 HPS2-THRIVE研究结果显示，使用同等剂量的他汀类药物，中国心血管病患者肝脏不良反应发生率明显高于欧洲患者，肝脏转氨酶升高率（>正常值上限3倍）及肌病发生率约为欧洲患者的10倍 他汀类药物相关基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）是导致药物反应个体差异的重要原因，对他汀类药物临床应用产生影响的基因有溶质载体有机阴离子转运蛋白家族1B1成员（SLCO1B1）、载脂蛋白E（ApoE）、ATP结合盒转运体超家族成员（ABCB1）、细胞色素P450酶家族、多药物转运蛋白（ABCG2）等基因 SLCO1B1基因和ApoE基因多态性检测可预先判断患者对他汀类药物的代谢速率类型和药物敏感程度，辅助临床合理选择降脂药物及调整用药剂量，降低药物不良反应风险。
SLCO1B1基因检测与肌毒性 SLCO1B1基因位于人类12号染色体，参与编码肝脏细胞表面摄取他汀类药物的载体即OATP1B1，OATP1B1在肝脏细胞基地外侧膜表达，调节他汀类药物从门静脉血液中进入肝脏细胞内，也就是说OATP1B1为他汀转运过程中的关键酶，在他汀药物代谢中负责将血液中的药物转移至肝脏直接发挥药效或代谢转化成为有活性的物质。 而SLCO1B1的不同基因型与他汀转运能力有关，携带转运能力差的突变基因型可以造成他汀类药物在血液中含量升高，则有可能引发患者获肌病的风险。该突变基因携带者相比未突变者发生肌毒性的风险增加约20倍。服用他汀类药物前对SLCO1B1基因进行检测对肌毒性的预测和预防具有重要意义。 SLCO1B1基因多态性与他汀类药物的不良反应相关，SLCO1B1基因突变者服用他汀类药物可增加肌病或横纹肌溶解症的发生率。SLCO1B1基因多态性影响他汀类药物安全性与其编码的有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）相关。OATP1B1主要负责将血液中的他汀类药物转运至肝脏以发挥其降脂作用。SLCO1B1基因突变导致OATP1B1对他汀类药物的摄取能力降低，从而使血液中的他汀类药物无法高效转运至肝脏，最终使他汀类药物血药浓度升高，从而增加肌病的风险。过高浓度的他汀类药物作用于肌肉组织后，甚至可能导致横纹肌溶解症这种危及患者生命的严重不良反应。研究发现SLCO1B1基因多态性是服用他汀类药物发生横纹肌溶解症的独立决定因素，SLCO1B1基因纯合突变者服用他汀类药物，发生肌毒性的风险约为未突变者的17倍。 SLCO1B1基因2个位点（c.388A>G，c.521T>C）的SNP影响转运体的转运活性，2个位点可形成4种单倍体型：SLCO1B1*1a（388A-521T），SLCO1B1*1b（388G-521T），SLCO1B1*5（388A-521C），SLCO1B1*15（388G-521C）；*1b单倍体型的频率在东亚人中约为63%，而*5和*15单倍体型复合频率在亚洲人中约为10%~15%，此2种单倍体型会使OATP1B1转运功能降低，致使他汀类药物血药浓度升高，增加不良反应风险。 ApoE基因检测与他汀疗效 APOE基因则位于19号染色体，编码载脂蛋白E通过多种途径参与机体的脂质代谢调节，是影响机体血脂水平的重要内在因素。被认为是高脂蛋白血症及动脉粥样硬化性血管病的易感候选基因，与冠心病、老年痴呆等疾病风险密切相关。人类ApoE基因突变会形成三种单倍型：ApoE4、ApoE3、ApoE2，产生6种表型（E2/E2；E2/E3；E2/E4；E3/E3；E3/E4；E4/E4）。通常ApoE4的携带者服用他汀疗效往往不佳或无效，而ApoE2携带者服用他汀效果最佳。 ApoE基因多态性影响血清TC、TG水平，进而影响他汀类药物的降脂效果。他汀类药物通过影响肝细胞表面低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDL-R）的表达使其反馈性增加，使血液中TC及LDL-C清除增加、水平降低，ApoE作为配体与LDL-R结合，从而影响他汀类药物降脂疗效。 ApoE基因2个位点（388T>C、526C>T）的SNP影响他汀类药物的调脂疗效，2个位点可形成3种单倍体型：ApoE2（388T-526T）、ApoE3（388T-526C）、ApoE4（388C-526C）；在人群中存在6种基因型：ApoE E2/E2、E3/E3、E4/E4 3种纯合型基因型（在人群中的分布分别占1%、60%和2%）及ApoE E2/E3、E2/E4、E3/E4 3种杂合型基因型（在人群中的分布分别占13%、2%、22%）。ApoE基因型编码的各ApoE异构体与脂蛋白受体的亲和力及其在体内的代谢速度不同，最终影响个体间的血脂水平。ApoE E2对LDL-R亲和力下降，使用他汀类药物治疗时血TC和LDL-C降幅更大，降脂疗效较佳；而ApoE E4与LDL-R亲和力最高，ApoE E4携带者血脂水平更高，服用他汀类药物往往疗效不佳或无效。 共识1 首次服用他汀类药物，用药前应检测SLCO1B1基因多态性，以减少药物不良反应发生；首次服用他汀类药物未检测SLCO1B1基因多态性，若用药过程中出现肝转氨酶升高、肌病等不良反应，建议检测SLCO1B1基因多态性分析原因 SLCO1B1*5及*15携带者如服用他汀类药物，高强度他汀类药物建议选择瑞舒伐他汀20 mg以降低肌病发生风险，如选用阿托伐他汀40 mg或80 mg则有中度或高度的肌病风险；*5及*15携带者如服用中等强度他汀类药物，建议选择匹伐他汀1 mg，或阿托伐他汀10~20 mg，或普伐他汀40 mg，或瑞舒伐他汀5~10 mg，辛伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀则会有中度或高度的肌病风险，不推荐使用。 共识2 首次服用他汀类药物，为评估他汀类药物治疗效果，建议在用药前检测ApoE基因多态性；启用他汀类药物治疗后，若降脂疗效不佳，建议检测ApoE基因多态性分析原因。
|
|
|
