Hp根除总失败？可以考虑这些优化策略

自1982年，幽门螺杆菌（Hp）首次由澳大利亚科学家从人体胃黏膜标本中分离出来后，Hp便正式进入人们的视野。1994年，Hp被世界卫生组织下属的国际癌症研究机构列为人类胃癌的Ⅰ类致癌原^[1]。而2021年，美国卫生及公共服务部发布的第5版致癌物报告中，更是将Hp慢性感染列为明确的致癌物^[2]。此消息一出，Hp感染的问题再次引发了群众的关注。

胃内常“客”Hp的多宗罪

我国是Hp感染高发的地区之一，总体感染率约为55.8%^[3]，相当于每2个人中约有1人携带Hp，并且同时存在家庭聚集传播的现象。Hp是造成胃癌的最主要元凶之一，Correa教授提出的“肠型”胃癌（占胃癌极大多数）发生模式描述了胃癌的演进过程：正常胃黏膜→浅表性胃炎→萎缩性胃炎→肠化生→异型增生→胃癌。Helicobacter杂志于2001年发表的研究显示，与未感染者相比，Hp感染患者发生萎缩性胃炎的风险增加44.8倍（95%CI：34.7-57.8），发生肠化生的风险增加11.5倍（95%CI：8.5-15.5）^[4]。

而除了胃癌外，Hp感染还会导致多种消化系统以及其他系统疾病（表1）。

表1 Hp感染可能导致的疾病

《第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告（非根除治疗部分）》明确指出，根除Hp可有效降低胃癌发生风险，且在胃黏膜萎缩和/或肠上皮化生发生前实施Hp根除治疗更有效^[5]。因此，18岁以上的人群，无论有无症状，在检测出Hp阳性后，均应进行Hp根除治疗。

国内外指南和共识认为：铋剂四联方案是Hp根除的一线治疗方案。通常认为Hp根除方案的根除率至少需达到C级才可被接受（85%-89%），而我国Hp整体根除率多波动在70%-85%之间，并未达到理想的根除目标^[6]。

Hp根除为什么会失败？

Hp根除失败与诸多因素相关，包括抗生素耐药、抑酸效果存在个体差异、患者依从性等。

▌抗生素耐药

Hp对抗生素产生耐药是全球普遍的现象，也是导致其根除率下降的主要危险因素之一。Hp的耐药差异不仅存在于不同抗菌药物之间，亦呈现出显著的地区差异。我国Hp对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星原发耐药率较高，分别为28.9%、63.8%以及28%；对阿莫西林、四环素及呋喃唑酮原发耐药率较低，均小于5%^[7]。

▌抑酸效果存在个体差异

临床研究证实，仅用抗生素对Hp的根除效果一般，联合抑酸剂可显著提高根除效果，因此，抑酸剂成为Hp根除的必需药物。1997年欧洲Maastricht Ⅰ共识首次强调根除Hp需长期使用抑酸剂^[8]。抑酸剂在Hp根除中的作用包括以下几个方面^[9]：

1. 增加Hp对抗生素的敏感性，胃内pH值升高可降低Hp的代谢活性，影响其在胃黏膜的定植。当胃内pH值为6-8时，Hp进入复制状态，增殖的Hp对阿莫西林、克拉霉素等抗生素敏感，容易被杀灭。

2. 增加抗生素稳定性和生物利用度，大多数抗生素不耐酸性环境，在胃内易降解。通过抑酸治疗，可提高酸敏感性抗生素的稳定性并增强其杀灭Hp的效果。研究显示提高胃内pH值可延长抗生素的半衰期，降低最小抑菌浓度（MIC），提高其生物利用度。

3. 增加抗生素在黏液层的浓度，Hp寄生在胃的上皮层和黏液层，在低pH环境中，抗生素的活性和穿透黏液层的能力降低。抑酸剂可通过提高胃内pH值，增加抗生素对黏液层的渗透性，从而提高Hp定植部位的抗生素浓度。

4. 提高胃内抗Hp免疫球蛋白A（IgA）浓度，抗Hp IgA是机体感染Hp后通过体液免疫产生的一种保护性抗体。研究显示，抑酸剂可通过提高胃内抗Hp IgA浓度促进Hp根除效果。

质子泵抑制剂（PPI）是全球应用广泛的抑酸药物，也是目前Hp根除治疗方案中推荐的抑酸药物。但PPI疗效存在个体差异，这主要与肝药酶基因多态性有关。

细胞色素P450（CYP）是一种重要的药物代谢酶，临床中多种药物的初级代谢受其影响，包括PPI、抗血小板药物等。PPI作为根除Hp的主要药物，经肝脏进行代谢，主要代谢酶是CYP2C19，后者的基因多态性一定程度影响着PPI对Hp的根除疗效。CYP2C19多态性根据药物代谢状态分为快代谢型、中间代谢型以及慢代谢型，一项meta分析显示，与中间或慢代谢型CYP2C19相比，快代谢型CYP2C19的根除失败率更高^[10]。

▌患者依从性

复杂的治疗方案和药物的不良反应可能导致患者的依从性差，从而影响Hp根除率。多项研究发现，依从性良好的患者Hp根除率明显高于依从性差的患者^[11,12]。

这些策略助力突破根除率瓶颈

《中国居民家庭幽门螺杆菌感染的防控和管理专家共识（2021年）》指出应尽可能在首次治疗时即成功根除Hp^[13]。对于Hp感染的患者，临床中应遵循指南的推荐进行规范化的根除。除此之外，在制定治疗方案时遵循个体化的治疗原则，选择低耐药抗生素、强化抑酸、提高患者依从性也将有助于进一步提高Hp的根除率。

1. 在选择抗生素时，应注意询问患者既往抗生素的应用史，避免重复选择容易导致继发耐药的抗生素；对于2次经正规方案治疗失败的患者，需重新进行评估；对于需要接受治疗的患者，可以考虑进行药物敏感试验选择敏感抗生素治疗。

2. 优化抑酸剂的选择。《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》^[14]指出：独立的试验数据提示，含PPI的铋剂四联方案与含可逆性钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）的铋剂四联方案的根除率、治疗相关性不良反应和治疗无关性不良反应的差异均无统计学意义（均P>0.05）。同时推荐含P-CAB（用法为伏诺拉生20mg、2次/d）的铋剂四联方案作为Hp感染初次和再次根除治疗方案。

3. 提高患者依从性增加疗效。选择便捷的服药方案，诸如增加服药时间的灵活性或者降低药物种类将有助于提高患者的依从性。

小结

    综上所述，Hp感染可能会诱发消化系统及其它多个系统的疾病，临床中需做到发现即根除。我国Hp的根除现状并不乐观，这与抗生素耐药性、抑酸剂效果存在个体差异及患者依从性差等诸多因素相关，选择低耐药抗生素、优化抑酸剂的选择、提高依从性将有助于突破Hp根除瓶颈，为患者带来更多获益。

参考文献：

[1]陈沙沙,等.胃肠病学,2022,27(02):102-106.

[2]Substances Listed in theFifteenth Report on Carcinogens.  https://ntp.niehs./ntp/roc/content/listed_substances_508.pdf

[3]Hooi JKY, et al. Gastroenterology. 2017,153:420-429.

[4]AsakaM, et al. Helicobacter. 2001,6(4):294-9.

[5]中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组.中华消化杂志, 2022, 42(5) : 289-303.

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[10]TANG H L,et al. PLoS One, 2013, 8 (4): e62162.

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[12]CAI W,et al. Helicobacter, 2009, 14 (5): 91-96.

[13]国家消化系疾病临床医学研究中心(上海),等.中华消化杂志,2021,41(4):221-233.

[14]中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组. 中华消化杂志，2022，42(11):745-756.