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非酒精性脂肪肝病是最常见的慢性肝病，其后果可能相当严重：如果不加治疗，它可能引发肝炎（代谢功能失调相关的脂肪性肝炎，MASH）、肝硬化甚至肝癌。脂肪肝被认为是肥胖的直接后果。不仅欧洲和美国的人在近几十年里体重大增，肥胖问题在中国等新兴国家也日益普遍。因此，受影响国家的肝衰竭和肝癌病例数量急剧增加。 由不健康的饮食、肥胖、肝炎和肝癌组成的恶性循环给患者带来了大量的饮食限制和痛苦，同时也给医疗系统带来了巨大的负担。因此，学界致力于研究简单的饮食习惯改变是否能中断这一致命过程。德国癌症研究中心（DKFZ）和蒂宾根大学的马蒂亚斯·海肯瓦尔德（Mathias Heikenwälder）教授表示，间歇性禁食已在多项研究中显示出减轻体重和缓解某些代谢障碍的有效性。海肯瓦尔德的团队现在已经在小鼠上测试了这一方法是否也能保护肝脏免受脂肪变性和慢性炎症的影响。 他们的研究发现，在采用5:2周期的间歇性禁食后，可以阻止这种病症的发展。这种禁食制度减少了已有肝炎的小鼠中肝癌的发展。研究人员在肝细胞中发现了两种蛋白质，它们共同负责禁食的保护作用。此外，一个经批准的药物能达到类似的效果。 抵抗肝炎的能力不受卡路里摄入的影响 试验动物的饮食含有高糖和高脂肪，与典型的现代城市居民饮食习惯相符。对照组的小鼠可以随时进食。不出所料，这组动物体重和体脂增加，并且发展成慢性肝炎。 另一组小鼠每周有两天不可进食（简称5:2间歇性禁食，或5:2 IF），其余时间可以随意进食。尽管依旧高热量饮食，这些动物体重没有增加，且肝病迹象减少，肝损伤的生物标志物水平也较低。简而言之，它们对代谢功能失调相关的脂肪性肝炎（MASH）的发展具有抵抗力。 有趣的是，抑制脂肪肝的发展与总卡路里摄入无关，因为动物在禁食期结束后立即补充了缺少的食物。 在试验不同间歇性禁食方案时，发现几个参数决定了对抗肝炎的保护作用：禁食周期的次数和持续时间都很重要，禁食阶段的开始时间也同样重要。5:2的饮食模式比6:1更有效；24小时的禁食期比12小时的更好。越是高热量的饮食越是需要更频繁的节食周期。 海肯瓦尔德的团队现在希望了解禁食反应的分子背景。为此，研究人员比较了禁食和非禁食小鼠肝脏中的蛋白质组成、代谢途径和基因活性。两个主要的分子参与者负责禁食反应的保护作用：转录因子PPARα和酶PCK1。这两种分子参与者共同作用，增加脂肪酸的分解和糖异生作用，并抑制脂肪的积累。
海肯瓦尔德指出：“禁食周期引发了长远的代谢变化，这些变化共同作用，充当有益的解毒机制，有助于对抗MASH。” 研究人员在检查MASH患者的组织样本时也发现了与小鼠模型相同的分子模式，即PPARα和PCK1的降低。当这两种蛋白在小鼠的肝细胞中同时被基因关闭时，间歇性禁食无法阻止慢性炎症或纤维化。那么PPARα和PCK1是否真的能调控禁食对肝病的疗效？ 研究人员希望通过药物佩马贝特模拟细胞中PPARα的效果。这是一种新型PPARα激动剂，此前已被批准用于治疗高脂血症。研究人员在小鼠中使用了PPARα激动剂，结果佩马贝特成功增强了5:2禁食小鼠的代谢。然而，PPARα激动剂只能部分模拟禁食的保护效果，因为目前市面上还没有能够模仿PCK1效果的药物。 间歇性禁食作为肝脏疗法 海肯瓦尔德及其团队最初关注间歇性禁食在预防MASH方面的效果，随后他们研究了5:2饮食是否也能缓解已存在的慢性肝炎。 为此，团队观察了经过几个月高糖高脂饮食后发展成MASH的小鼠。这些小鼠在接下来的四个月内进行5:2间歇性禁食（仍采用同样的饮食），然后与非禁食的对照组进行比较。禁食的小鼠血液指标更好，脂肪肝和肝炎症状减轻，最重要的是：它们发展出的肝癌较少，肝脏中的癌症灶也更少。 海肯瓦尔德主任研究员总结道：“这表明5:2间歇性禁食具有巨大的潜力——无论是在预防MASH和肝癌，还是在治疗已确立的慢性肝炎方面。”“令人鼓舞的结果为在患者中进行研究提供了理由，以确定间歇性禁食是否能像在小鼠模型中一样，保护免受慢性肝炎。” 5:2禁食方案被认为有很高的推广性。比起限制热量摄入，这种方案相对容易融入日常生活中进行实践。因为禁食日可以根据个人需求调整，且没有特定的食物禁忌。 尽管如此，总会有人难以长期严格坚持这一饮食方案。因此，海肯瓦尔德的团队下一步研究计划是找出哪些药物组合来完全代替5:2禁食的效果。 参考文献 Gallage, S., et al. (2024) A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1. Cell Metabolism. doi.org/10.1016/j.cmet.2024.04.015. 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 患者及家属请联系vx：zhaoyaobaodian01 |
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