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问：为什么近几年异种移植进入了快速发展时期？ 陈忠华：器官衰竭的终极解决方案主要有三种：一种是同种移植，尽管它已经是一种非常成熟的技术，但却面临供体严重不足的难题；二是人工器官，目前机械人工心脏已经初具规模，但并非所有心衰患者都适用，最大的问题是需要不断充电以蓄能；第三种就是异种移植，但也面临着免疫排斥、生物安全、跨种适配等问题。 30年以前的最后一例动物到人的肝移植失败以后，很多国家都禁止开展动物到人的临床异种移植。尽管科学家们一直在进行异种移植的基础研究，但却没能开展规模性的临床研究。 近年来，随着基因编辑技术的逐渐成熟，科学家敲除猪基因里的糖基蛋白，转入一些调节免疫反应的基因，使得猪到人的器官移植可能产生的超急性排斥反应（指移植器官与受者血管接通后数分钟至数小时内发生的排斥反应）得到了有效控制。此外，基因编辑猪在无菌环境中培育，没有携带普通猪身上的病毒和细菌。 张凌：我国目前正在进行透析的患者有100多万，肾移植的供体需求是非常大的，但是供给却是严重不足的。尽管我国正在推动脑死亡患者的器官捐献工作，但仍然远远无法满足肾衰竭患者的移植需求。我的一位患者已经透析18年了，一直在等待肾源做移植。 在我国，一名肾衰患者每月需要花费1万元左右的透析费用，长期来看，透析比器官移植的医疗花费更多。 异种移植技术可以说是医学发展史上的里程碑。它不仅可以破解供体不足难题，而且如果未来基因编辑猪可以大规模“生产”，移植成本也会大幅下降，有比较好的应用前景。 问：灵长类动物与人的基因更接近，为什么不首选它们的器官进行异种移植？ 陈忠华：猪不是保护级动物，涉及的伦理障碍相对较少。猪主要脏器的大小和人类更接近。猪的繁殖能力强，生长周期短，适合大规模培育。基因工程猪的制备技术相对成熟。灵长类动物与人在基因上更为接近，因此，灵长类动物身上携带的病毒也更易感染人类，增大移植后病毒感染的风险。另外，基因编辑猪肾移植到非人灵长类动物模型中存活时间最长已超过两年。 问：异种移植技术有着非常可观的应用前景，为什么迟迟没能进入临床？ 陈忠华：2019年，有科学家提出，异种移植已经可以准备进入临床研究阶段。但是也有科学家提出了质疑，主要是有对动物到人的传染病风险的担忧。 纽约大学朗格尼移植研究所所长罗伯特·蒙哥马利是世界著名的肾移植专家，他决定尝试在脑死亡捐献器官志愿者身上开展异种移植试验，希望可以继续推动这项技术取得新的突破，让众多器官衰竭的患者不再因为等不到移植供体而失去生命。 这并不是一种真正意义上的临床试验，只能说是一种介于非人类灵长类动物试验与临床研究之间的“亚临床试验”——有相关资质的医护人员在已经脑死亡但还有人工呼吸机供氧、有良好循环状态的受试者身上进行的异种器官移植试验。显然，这一特殊模型的建立和试验研究是非人灵长类试验与临床研究之间必不可少的“桥梁”。 2021年10月19日，罗伯特·蒙哥马利团队宣布，他们成功将基因编辑后的猪肾移植给了一名脑死亡者。移植术后，无超急性排异反应，新的肾脏产生尿液、血肌酐水平下降，并正常“工作”了54个小时。此后，团队又开展了好几例类似的试验。 张凌：美国食品药品监督管理局是依据同情条款（对患有危及生命疾病的人，提供可能获益却未经批准的治疗方式）批准了几例从猪到人的异种移植手术，显示这项技术已经日趋成熟。基因编辑技术可以解决超急性排斥反应问题，无菌培育可以解决动物到人的传染病问题，而人工饲养也不会遭到动物保护组织的反对，毕竟人的生命是无价的。 尽管异种移植离开展规模性临床试验研究还有距离，但我认为，这段路已经不会太长了。尤其随着抗排异反应新药的迭代更新，异种移植的抗排异反应会有更多更好的办法。未来，肝衰竭、心脏衰竭、肾衰竭、胰腺衰竭患者都可能因异种移植技术而得到更好的救治。 问：在异种移植领域，我国取得了哪些进展？ 陈忠华：2020年，由海南医学院第二附属医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所和中科奥格三家研究机构组成的专家团队，在多年、大量猪到猴的异种肾移植试验研究基础上，共同启动了基因编辑猪到脑死亡器官捐献后遗体的异种肾移植亚临床研究计划，并分别于2022年底和2023年中完成了2例移植研究，观察期长达12天。 在研究的第一观察期（1至6天），脑死亡遗体的移植肾功能完全可以恢复到正常水平，而到了第二观察期（7至12天），脑死亡遗体逐步出现了急性排斥反应，采用目前临床同种肾移植常规的免疫抑制治疗方案，还不能完全克服这种急性排斥反应。 我全程参与了这项研究。研究的第一步是在海南召开了伦理论证会，请业内多位伦理专家来讨论异种移植可行性问题。此后，海南医学院第二附属医院又召开了伦理论证会，批准了这项研究。团队从200多名器官捐献者中间艰难筛选出2名作为研究对象，并获得其直系亲属的书面知情同意。 研究在独立于医院主体建筑群以外的转化医学中心大楼中实施。该建筑中有一层楼专为防止异种移植人畜共患疾病而设计建造。研究严格按照《中华人民共和国传染病防治法》乙类传染病防治标准实施封闭式管理，所有生物垃圾均封闭运输并焚烧。 这项研究证实： 第一，多基因组合编辑策略能够克服异种移植特有的超急排斥反应。 第二，异种移植的急性排斥反应与同种移植的急性排斥反应既相似又不相似。其表现形式与同种移植不一样，且非常强烈，加强了免疫抑制治疗方案仍难以控制。加强免疫抑制可能增加感染风险。 第三，我们不能盲目地、一下子将异种移植推上临床，仍要大量开展动物试验，以解决研究中发现的一些新问题。 据报道，西也于今年3月将多基因编辑猪的肝脏和肾脏分别移植到两位脑死亡受者体内。据悉，最近又有一家研究中心实施了一例猪到脑死亡遗体的肾脏移植。 问：为什么说仍然需要开展大量的异种移植的动物试验？ 陈忠华：按照美国的规定，异种移植要想进入真正意义上的I期临床研究，必须在动物试验中取得受体连续存活半年以上的结果。美国已经有团队取得了连续5例动物试验受体存活半年以上的结果。我国目前还达不到这样的技术水平。因此，我们需要更加重视从猪到猴的动物试验研究。 |
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