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2024 USCAP会议报道 ◆ 会议时间 2024年3月23日至28日 ◆ 会议简介 2024年第113届美国和加拿大病理学会（USCAP）年会于2024年3月23日至28日在美国马里兰州巴尔的摩市举行。 USCAP年会是世界上规模最大、最具影响力的病理学专业学术会议，每年都有数千名来自医院、私人实验室、学术机构和政府机构的病理学和分子、毒理学、肿瘤学和免疫学等相关专业领域的专业人士出席会议。 USCAP是病理学界最具影响力的国际学术组织之一，是全球病理学领域知识传播的全球领导者，拥有超过1万名病理学家会员。USCAP通过促进研究、组织科学性会议和出版科学性杂志来丰富、发展和传播有关人类病理学和比较病理学的知识。 作为病理人，兼具学术使命和学者担当，杂志作为国内病理领域学术媒体平台，报道学科前沿进展。若您已积极参会，欢迎您把听课内容或学习体会进行整理，传达会议病理领域新进展，与国内病理同道们进行分享。因由不同整理者提供，部分会议内容会有重复，读者可以综合参考。 资料可发至邮箱：cjpa@cmaph.org 再次感谢您的支持！ 整理者简介
1515：数字病理学技术可作为光学显微镜评估肺癌PD-L1免疫评分的可靠替代方法 背景：PD-L1表达的评估在确定肺癌免疫治疗方案中起着关键作用。数字病理学技术已成为免疫染色评估的有价值的工具。然而，目前缺乏对数字病理学技术和光学显微镜在肺癌PD-L1评估中的一致性研究。本研究首次对现有文献进行了系统回顾和荟萃分析，旨在评估数字病理学与光学显微镜在肺癌患者PD-L1免疫评分中的一致性水平。 研究设计：我们在5个数据库(PubMed、Web of Science、Scopus、Cochrane Library和EMBASE)进行了全面的搜索。时间为每个数据库建立的起始日期到2023年4月28日。纳入的研究内容为数字病理学技术与光学显微镜在评估肺癌PD-L1免疫评分的有效性或准确性时的对比研究。根据每个研究中报告的相关系数，使用R软件中的Meta分析计算汇总相关系数。采用随机效应模型进行合并分析，p值小于0.05被认为具有统计学意义。 结果：本文系统回顾和荟萃分析共包括11项研究，共1956个样本。我们发现使用光学显微镜与数字病理学评估的PD-L1肿瘤比例评分(TPS)之间存在显著正相关，相关系数(R)为0.92。在使用的不同克隆中，SP263克隆显示出最高的一致性(R=0.94)，22C3克隆次之(R=0.92)，28-8克隆表现出最低的一致性(R=0.73)。进一步的亚组分析显示：光学显微镜和数字病理学评估PD-L1 TPS时，在50%阈值处二者观察的一致性最高(R=0.87)，而在1%阈值处一致性较低(R=0.58)。与经验不足的病理医师评分(R=0.77)相比，自动评分与经验丰富的病理医师评分的一致性更高(R=0.88)。 结论：我们的研究结果表明，数字病理学作为一种可靠的替代光学显微镜评估PD-L1表达的方法具有很大的潜力。在PD-L1评估中使用SP263克隆和50%阈值可以获得更可靠和一致的结果。
1516 肺腺癌KRAS基因突变的不同亚型的临床病理和分子特征与预后的关系 背景：KRAS基因突变是肺腺癌（LUAD）中最常见的基因突变，目前被认为是潜在的预测性治疗靶点，并与LUAD较差的临床预后相关。然而，某些特定的KRAS突变亚型对LUAD预后的影响尚不清楚。本研究旨在评估KRAS突变亚型与预后的关联性，并根据临床病理和分子特征评估其对临床预后的影响。 研究设计：我们的队列包括1552例经过手术切除的LUAD患者。使用Oncomine™ Precision Assay GX Gene Panel（Thermo Fisher Scientific）进行了二代测序，该panel包含了50个基因的变异。我们使用Kaplan-Meier方法估计了无复发生存期（RFS）和总生存期（OS），并通过Log-rank检验评估了KRAS突变亚型和野生型之间的差异。在分析临床病理学和分子特征的基础上，重点关注基因共突变的发生情况、临床分期以及存在≥5% 比例的LUAD组织学亚型（包括实体型、乳头型、腺泡型、贴壁生长型、微乳头型和筛状型），采用多变量Cox比例风险回归方法，确定了KRAS基因突变亚型可作为预后因素。 结果：在这项研究中包括了1552例肺腺癌（LUAD），其中有699例观察到KRAS基因突变。在KRAS基因突变亚型中，只有KRAS-G12D（Kr-G12D，n=78）的患者与野生型相比显示出明显较差的总生存期（log-rank p=0.003）。多元Cox回归分析证实，基因共突变和临床病理特征，相比于野生型，Kr-G12D突变的存在具有更差总生存期[风险比（HR）：1.42，95% CI：1.0-1.92，p=0.019]，而对于无复发生存期则没有显著影响（HR: 1.13, 95%CI: 0.81-1.15, p=0.44）。值得注意的是，在该队列中，存在≥5%筛状结构（n=165）对OS（HR：0.31，95％CI：0.22-0.44，p<0.0001）和RFS（HR：0.4，95％CI：0.28-0.57，p<0.0001）都有很大的影响。此外，在KRAS突变的LUAD病例中，TP53（n=211），PIK3CA（n= 21），FGFR3（n= 13），GNAS（n=13）和其他基因共突变（n=63）出现对OS有显著影响(HR:0.81,95％CI: 0.69-0.96,p=0017)。 结论：在本研究中，我们发现KRAS-G12D突变与不良预后显著相关，在调整了LUAD患者的临床病理特征和共突变后仍然显著。 1518 具有ALK、RET和其他受体酪氨酸激酶受体融合的肺神经内分泌肿瘤:从传统神经内分泌癌到具有局灶性黏蛋白或腺癌成分的罕见的类癌的病理特征 背景：受体酪氨酸激酶(RTK)相关的致癌融合基因是肺腺癌(LUAD)亚组中的主要的基因组驱动基因。相反，除了文献中报道的罕见病例，传统的肺神经内分泌肿瘤(NEN)通常没有这种融合基因改变。我们遇到了几个具有融合基因变异的肺NENs，并发现它们具有与目前的分类系统不同寻常的形态学特征。由于存在诊断方面的挑战，一些病例进行了会诊。为了阐明这一点，我们在机构确定了所有含有融合基因的NENs，并对其临床病理和分子特征进行了全面研究。 研究设计：我们检索了通过二代测序（NGS）和ARCHER融合试验检测出的>10,000例肺癌的病例，其中包含有致癌基因融合且诊断为任何类型肺NENs的肿瘤(n=8)。还包括来自会诊的病例(n=5)和3例基于形态学异常而进行了融合基因检测的病例。治疗后的肿瘤除外。 结果：在16个携带融合基因的新发NENs中，有8例RET，5例ALK及MET、NTRK2和FGFR2基因融合各1例。所有融合都涉及LUAD中遇到的典型伴侣，包括KIF5B::RET (n=6)和EML4::ALK (n=4)。病理学上，只有5例按照WHO标准分类，诊断为大细胞神经内分泌癌，而11例形态异常，具有类癌的形态和核分裂象，但表现为局部黏蛋白形成(n=9)，主要为印戒细胞样，或有明显的腺癌成分伴黏蛋白(n=2)。在这组病例中，核分裂象1~10个/2mm2，平均5.5个/2mm2; Ki-67阳性率5%~50%，平均25%。在就诊时，7/11(64%)患者有病理证实的淋巴结转移(2)或远处转移(5)；随访6例，4例于确诊后17~65个月(平均39个月)死于该病。 结论：本研究描述了一种新型的肺NEN，表现出类癌和腺癌的混合形态学特征，与RTK融合基因有关。尽管这些肿瘤的增殖指数中等或偏低，但在临床上具有侵袭性。此类病例，我们可以预先识别或者想到其独特的形态学特征，从而进行融合基因检测，以指导选择已批准的或正在研究中的靶向治疗。 1519 气腔播散在Ⅰ期肺癌中的预后意义:一项涉及224例患者的回顾性研究 1519: The Prognostic Significance of Spread Through Air Spaces in Stage Ⅰ Lung Cancer: A Retrospective Study Involving 224 Patients Zhen Bao1, Xiang Li2, Dan Su1, Xiao Zheng1, Weiwei Wei2 1Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou, China,2 Guangzhou, China 背景：气腔播散(STAS)是新近发现的肺癌病理特征，其特征是肿瘤细胞在肿瘤主体边缘外的气腔内播散。由于其在疾病进展和预后具有的潜在作用而日益受到关注。 研究设计：本研究共纳入224例Ⅰ期肺癌患者。129例为pT1N0M0期，95例为pT2aN0M0期。收集患者的临床资料，包括肿瘤亚型、是否存在STAS、气腔内是肿瘤细胞簇或者单个肿瘤细胞、STAS距离、STAS生长方式、坏死、血管侵犯、胸膜侵犯、肿瘤最大径、年龄、性别、吸烟史、T分期、肿瘤分期。所有患者随访时间最长为9年，至患者死亡。数据分析在科研与教育多模态人工智能平台(RE-MAP)中进行。为明确独立的预后决定因素，我们进行了单因素和多因素Cox分析，根据独立预后因素建立预后模型。 结果：随访期间，184例患者存活，40例死亡。单变量和多变量Cox分析发现STAS、血管侵犯、年龄和复发为独立预后因素(表1)。模型在区分高、低风险评分患者中具有良好的预测功能，较高风险评分与较差总生存期相关(图1，图2A)。模型的预测能力使用ROC曲线进行评估，在2年、3年和5年时，AUC值分别为0.870、0.849和0.884(图2B)。此外，模型显示出良好的校准和临床适用性(图2C-F)。 结论：总之，本研究强调了STAS作为Ⅰ期肺癌重要的预后因素的重要性。此外，本研究还引入了稳健的预测模型，以指导个性化治疗决策以及该患者人群的预后评估。
1520 人工智能模型在肺腺癌浸润诊断中的作用 背景：更新后的肺腺癌WHO分类复杂，使得病理报告面临挑战。一个诊断难点是确定以贴壁生长为主的肿瘤的浸润范围，观察者间存在显著差异。然而，浸润范围很重要，它决定了肿瘤的分期。人工智能(AI)有望帮助病理学家完成重复性差、耗时长的工作，并且可能有助于确定肺腺癌的浸润情况。 研究设计：从100例切除的肺腺癌中每例各选出1张具有代表性的H&E切片，分为训练集（35组）和验证集（65组）。扫描切片并上传到Aiforia用于AI模型创建。由肺亚专科病理学家用数字标尺手动测量每张切片上的肿瘤大小和浸润范围，并人工估算浸润百分比。将数值与AI模型生成的数值进行比较；因瘢痕、良性肺组织塌陷、肿瘤跳跃性生长、人工假象等原因，在AI模型中，肿瘤大小或浸润范围被认为是人为造成的不连续，需对模型指定区域进行人工测量。 结果：6名肺亚专科病理学家在训练集上完成标注，用于训练包括组织层(背景vs组织，199条标注，总面积误差（TAE）0.31%，假阳性（FP）0.16%，假阴性（FN）0.15%)、肿瘤层(良性肺组织vs肿瘤，314条标注，TAE 2.18%，FP 0.53%，FN 0.56%)、浸润层(浸润vs非浸润肿瘤，152条标注，TAE 0.74%，FP 0.07%，FN 0.30%)的嵌套AI模型。使用最终的模型对训练集和验证集的全部切片图像进行评估，并与AI模型对浸润性的评估进行比较，由肺亚专科病理学家手动测量或评估；结果总结于表1中。 结论：通过亚专科病理学家的标注，成功设计了辅助评估肺腺癌浸润的AI模型。AI模型评估的大多数浸润范围百分比差异均在病理学家评估的10%以内，肿瘤大小和浸润范围测量值差异通常在1~2 mm内。然而，为了确保准确性，病理学家人工审核和潜在的模型修订评估是必要的。
1521 特发性肺纤维化患者生前影像学诊断与死后组织学检查结果的一致性研究 背景：特发性肺纤维化(IPF)的特征性高分辨率CT(CT)表现常为普通型间质性肺炎(UIP)的，诊断需排除其他已知的间质性肺疾病，和/或结合接受组织取样的患者的影像学和组织病理学综合诊断。本项目的目的是研究基于死后肺组织取样的组织病理学结果评估与生前影像学诊断IPF/UIP的一致性。 研究设计：本研究纳入2017-2022年期间影像学诊断为IPF或UIP并随后接受尸检的患者。死亡前组织学诊断为UIP/IPF的患者被排除在外。尸检肺标本由一名受过肺病理学专科培训和有间质性肺疾病丰富经验的外科病理学家评估，对影像学表现不知情。其根据美国胸科学会(American Thoracic Society)发布的指南对组织病理学诊断进行分类。这些类别包括“明确UIP”、“可能的UIP”、“不确定的UIP”和“其他替代诊断”。如有可能，记录下具体的其他诊断类别。 结果：单纯影像学检查诊断IPF/UIP患者18例。18例患者中，3例(17%)表现为明确的UIP模式，3例(17%)表现为可能的UIP模式，2例(11%)表现为不确定的UIP模式，10例(56%)有其它诊断。在支持其它诊断的10例患者中，结缔组织病相关间质性肺疾病(CTD-ILD)是常见的(40%)。可选择的其它诊断包括非特异性间质性肺炎(NSIP)和过敏性肺炎(HP)。 结论：我们的研究结果显示，在超过一半的病例中，IPF/UIP的影像学诊断与尸检的组织病理学诊断之间存在显著的不一致性。大多数未诊断为UIP/IPF的病例倾向于CTD-ILD。这种不一致性凸显了间质性肺疾病诊断的复杂性，以及间质性肺疾病分类可能过度依赖影像学检查结果的弊端。这项研究强调了进行组织病理学评估的重要性，从而为特定的患者群体提供最准确的诊断。 1522 胰岛素瘤相关蛋白1(INSM1)免疫组织化学是评价原发性胸腺神经内分泌肿瘤的有用的诊断标志物 背景：胰岛素瘤相关蛋白1(INSM1)已被确立为检测不同系统肿瘤神经内分泌分化的敏感和可靠的免疫组织化学标志物。然而，很少有原发性胸腺神经内分泌肿瘤使用INSM1进行检测，导致原发性胸腺神经内分泌肿瘤缺乏可靠的参考依据。 研究设计：27例原发性胸腺神经内分泌肿瘤中，典型类癌10例，不典型类癌10例，大细胞神经内分泌癌5例，小细胞癌2例。对每例患者的全部组织切片进行INSM1免疫组织化学染色(Clone MRQ-70，预稀释，Cell Marque)。记录每个病例的染色百分比和细胞核染色强度(3+ =强，2+ =中等，1+ =弱)。将初始病理报告中记录CgA和Syn状态以进行比较。此外，利用INSM1对64例胸腺瘤(B1型26例，B2型14例，B3型4例，A型10例，AB型10例)的对照组织芯片进行评估。 结果：96%(26/27)的肿瘤细胞核INSM1阳性。18例(67%)肿瘤细胞核强阳性(3+)。3例(11%)肿瘤细胞核呈中度(2+)染色。5个肿瘤(19%)显示弱(1+)核染色(图1a-b)。总体而言，INSM1阳性肿瘤细胞的平均百分比为76%。1例为阴性。27例(100%)肿瘤Syn阳性，26例(96%)CgA阳性。INSM1免疫组化阴性的肿瘤CgA也阴性，但Syn弱阳性。在64例胸腺瘤中，5例(8%，包括3例AB型、1例B1型和1例B2型)胸腺瘤组织芯片显示INSM1免疫组化局灶性单细胞中-强(2+-3+)阳性(图1D)。 结论：本研究证实了INSM1是胸腺神经内分泌肿瘤神经内分泌分化的敏感性和相对特异性的标志物，并具有与其他器官肿瘤相似的特征。核染色在小活检诊断中有帮助(图1E-1F)。值得注意的是，胸腺瘤中INSM1可能呈局灶性染色。另有报道，高达40%的胸腺癌检测出表达INSM1，因此在处理小活检样本时应注意这一点。
Figure 1 - 1522 1523 四级免疫组织化学评分系统在肺小细胞癌分子分类中的应用 背景：根据4个关键转录因子ASCL1、NeuroD1、POU2F3和YAP1的表达情况，肺小细胞癌可分为4种分子亚型。免疫组织化学(IHC)现在可以用来检测这些转录因子的表达，以前的研究主要使用H-score系统来评估表达谱。在本研究中，我们旨在评估是否可以使用一种简化的评分系统用于在常规临床实践中辅助肺小细胞癌的分类。 研究设计：在2021年7月至2023年6月期间，我们回顾性地对61例形态学疑似肺小细胞癌的患者进行了ASCL1、NeuroD1、POU2F3和YAP1的免疫组织化学染色。对于每个转录因子，我们使用四级免疫组织化学评分系统来评估肿瘤细胞阳性表达的百分比:3+(>=50%)，2+(25%~49%)，1+(1%~24%)，0(<1%)。表达的强度不在评分系统中。每个肿瘤的分子亚型根据IHC评分最高的转录因子进行分类。 结果：在4个转录因子中，ASCL1表达最常见，大多数评分为2+或3+。NeuroD1也经常表达，但大多数评分为1+。尽管POU2F3仅在少数病例中表达，但绝大多数病例评分为3+。仅2例表达YAP1, 其中1例仅表达YAP1。30例观察到多个转录因子共表达，以ASCL1和NeuroD1共表达为主，根据更高的IHC评分，能够将28例患者分为A型或N型，但有两个病例的IHC评分相同，需要更精确的评分来确定其分子亚型。在以POU2F3为主的肿瘤中，1例p40弥漫阳性，重新分类为基底样鳞状细胞癌。60例患者中，4级免疫组织化学评分系统成功进行分型的有58例。 结论：虽然在近50%的肺小细胞癌中发现了多种转录因子的共表达，但四级免疫组织化学评分系统可以成功地对97%的小细胞癌进行亚分类。提示四级免疫组织化学评分系统可用于肺小细胞癌的常规分子分型。
1524 TIGAR在肺腺癌中的综合分析表明其在免疫学和药理学方面的新价值 背景：近年来，越来越多的研究发现自噬和凋亡在肿瘤中发挥着至关重要的作用。TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子(TIGAR)作为一种果糖-2,6-二磷酸酶，可以水解果糖-2,6-二磷酸和果糖-1,6-二磷酸抑制糖酵解，并激活磷酸戊糖途径。然而，TIGAR在癌症尤其是肺腺癌(LUAD)中的潜在作用以及它是否有资格用于临床研究可行的生物标志物和治疗靶点有待进一步探讨。 研究设计：基于TCGA获得的RNA测序数据进行泛癌症分析，综合评估TIGAR的表达模式和免疫效应后，我们发现TIGAR与LUAD之间存在强烈的相关性。通过免疫组织化学(IHC)及多重IHC进一步验证TIGAR与不同免疫细胞的共定位，以及与LUAD临床病理特征的关系。 结果：系统分析TIGAR发现，TIGAR对肿瘤发生发展的影响是广泛的。肺癌组织中TIGAR的RNA含量下调，而蛋白含量上调。此外，TIGAR是LUAD的危险因素(图1)。基于其与免疫浸润的相关性，scRNA-seq、IHC和mIHC证实TIGAR与CD3+细胞(T细胞)、CD68+ CD163+细胞(M2肿瘤相关巨噬细胞，TAMs)和SMA+细胞(肿瘤相关成纤维细胞)共定位且TIGAR高表达可能促进肿瘤免疫微环境中M2 TAMs的浸润(图2)，导致LUAD的免疫抑制微环境。TIGAR蛋白高表达提示肺腺癌患者预后不良。 结论：TIGAR可作为判断LUAD发生发展的潜在免疫学生物标志物，并有可能成为LUAD的预后指标，有利于个性化免疫治疗方案的制定。
Figure 2 - 1524 1525干燥综合征合并囊性肺病患者的肺病理 1525：Lung Pathology in Sjogren’s Syndrome Patients with Cystic Lung Disease Heather Chen-Yost1, Victoria Scicluna2, Jeffrey Myers3, Kristine Konopka3, Tao Huang1 1University of Michigan, Ann Arbor, MI, 2Michigan Medicine, University of Michigan, Ann Arbor, MI, 3Michigan Medicine, Ann Arbor, MI 背景：近一半的干燥综合征（SS）患者有肺部疾病的影像学证据，其中囊性肺疾病（CLD）是比较常见的。SS患者的CLD常归因于淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）。然而，最近的一项研究表明，大多数经影像学诊断的LIP在活检时并没有特征性的组织学特征表现。我们的研究旨在阐明影像学确定为CLD的SS患者的组织病理学特征。 研究设计：从2000年1月1日至2023年10月8日对我们的数据库进行检索，检索词包括“干燥”和“干燥的”，“肺囊肿/囊性”，在20个字以内的邻近搜索，得到302例患者；56例肺标本送病理。我们没有排除合并其他自身免疫性疾病的SS患者。分别回顾病理诊断和病历信息。23例影像学表现为CLD，临床确诊为SS。 结果：我们的队列包括19例女性和4例男性，年龄范围为17～75岁（平均53岁）。17例（74%）在影像学中以LIP作为主诊断，14例因结节/肿块（61%）进行活检。有10例小活检（经支气管和针芯），11例楔形切除标本和2例移植手术标本。3例（13%）诊断为LIP，并伴随MALT淋巴瘤。另有8例淋巴瘤(35%；6例为MALT淋巴瘤，2例为大B细胞淋巴瘤）。4例MALT淋巴瘤均有淀粉样变性，3例为非轻链型淀粉样变性。5例为非特异性间质性肺炎，5例为慢性细支气管炎，1例为鳞状细胞癌，1例为机化性肺炎。 结论：SS合并CLD的患者很少进行活检。当出现局部病变或有临床关注的慢性间质性肺炎时，就会进行活检。淋巴瘤，特别是MALT淋巴瘤，在局部病变患者中最为常见。LIP在伴有CLD的SS患者中并不常见。
1526 669例肺癌患者EBUS/EUS分期与手术切除分期的一致性分析 背景：EBUS/EUS是一种被广泛应用的非侵袭性肺癌分期方法。先前的研究分析了一个区域EBUS/EUS队列，使用互斥分类[恶性（MAL）/可疑（SUSP）/不足（INS）/良性（BEN）]。本研究旨在比较EBUS/EUS分期与癌症切除术的分期的一致性。 研究设计：检索2011-2020年间在区域胸科中心纳入的所有EBUS/EUS和肺手术病例，均有病理诊断分类。EBUS/EUS病例与肺手术病例均采用匿名的患者标识符进行匹配。有多次手术史的肺癌患者，只有第一次手术病例被纳入结果分析。EBUS/EUS必须在手术前进行。EBUS/EUS病例按最重的病理类型（MAL>SUSP>INS>BEN）进行分类，分为N1和N2，使用y修正分期作为手术分期的对比分期。 结果：共有4155例患者有1个或多个EBUS/EUS标本。829例患者接受了肺手术，669例患者之前接受过EBUS/EUS手术。EBUS/EUS pN分类与手术pN/ypN分类见表1。EBUS/EUS pN2患者将会进行1-2次手术。 结论：N2淋巴结取材不足，EBUS/EUS可疑恶性或者EBUS/EUS结果证实N1恶性，随后手术标本中发生pN2的风险明显增高。EBUS/EUS检查N2阳性的新辅助治疗患者，最终术后病理结果显示N2比例较高。分期的一致性分析对病理学实践和外科手术实践提供了深入了解，并可以帮助识别有不寻常的病程的患者。该研究结果支持了对数量有限的EBUS/EUS N2阳性患者进行手术的必要性。
1527一种基于高级别模式的浸润性黏液腺癌的二元分级系统 背景：目前还没有关于IMA的WHO组织学分级标准。本研究的目的是探讨IMA的浸润结构及其比例、坏死、黏蛋白表达情况等临床病理因素，进一步完善病理分级指标，为预后风险预测提供病理依据。 研究设计：收集2010年1月至2019年8月在北京大学肿瘤医院病理科收治的97例IMA患者，临床病理资料及随访资料完整。进行组织学评价，包括IASLC分级、主要形态和比例、黏液成分和比例、坏死、气腔播散（STAS）等。对其进行包括TTF-1、HNF4α、MUC1、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC6、CD8的免疫组化染色，并进行染色评价。本研究根据IASLC高级别分级系统模式，结合IMA的侵袭模式，提出了IMA的二元分级体系。 结果：本研究在IMA中观察到两种侵袭模式：低级别表现为腺体推挤性浸润，上皮仍保持黏液上皮特征；高级别表现为低分化结构的腺体，具有破坏性的间质浸润，表现为扩张、有角、不规则的腺体，甚至是单个或小的细胞簇。侵袭性腺体可失去黏液分化，表现为立方或柱状上皮，呈轻至中度核异型性。此外，高级别模式还包括微乳头状结构和大面积肿瘤坏死。在97例IMA病例中，观察到高级别模式24例，主要表现为复杂的腺体结构（62.5%，15/24），其次为微乳头状结构（37.5%，9/24），无实体型结构。在其他组织学特征方面，有22例（22.7%）出现坏死；9例（9.3%）出现STAS。采用ROC曲线和Youden指数，IMA高级别模式比例的最佳临界值为5%（死亡和进展分别为0.796和0.769）。多因素生存分析显示，IMA分级（P=0.015）和MUC4的表达（P=0.017）是IMA的独立预后因素。 结论：新的IMA分级系统具有良好的预后价值，填补了目前WHO 对IMA分级的空白。该分级和MUC4的表达有助于准确诊断和预后预测。 1529 免疫组织化学、荧光原位杂交和二代测序对非小细胞肺癌NTRK融合基因检出率的比较研究 背景：NTRK基因融合在不到1%的NSCLC中被认为是确定的致癌驱动因子。精准检测晚期患者NTRK基因融合是患者最佳治疗方案选择的关键。我们研究了免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）检测NTRK融合的性能，并与二代测序比较。并且初步分析了与pan-TRK IHC表达相关的因素。 研究设计：2020年10月至2022年8月，共1146例肺癌患者采用IHC进行常规NTRK融合筛查。阳性病例同时采用FISH和基于DNA和RNA的二代测序进行分析。我们选择了278例pan-TRK阴性病例作为二代测序的对照。 结果：IHC结果显示963例肺腺癌（LUAD）中4例pan-TRK阳性；130例肺鳞状细胞癌（LSCC）中21例阳性。IHC染色显示LUAD具有良好的同质性，而LSCCs显示明显的异质性。FISH分析显示，4例LUAD阳性病例中有2例分别出现NTRK1和NTRK3重排，pan-TRK阳性LSCC均未出现NTRK重排。在进行FISH检测时，仍然存在一些令人困惑的现象，包括单个核内的多个5’信号和小于2个信号宽度。基于RNA的NGS证实了2例有功能性NTRK融合的病例，1例为TPM3-NTRK1，另1例为SQSTM1-NTRK3。基于DNA的NGS没有发现NTRK的任何功能融合，但发现NTRK2存在非功能融合。IHC在LADC中检测NTRK融合的灵敏度为100%（95% CI：19.79%-100%），特异性为99.70%（95% CI：98.83%-99.95%），远高于LSCC。Pan-TRK的表达与LSCC中PD-L1的肿瘤比例评分（TPS）显著相关（p<0.05）；TPS越高，Pan-TRK染色百分比越高。 结论：IHC是一种敏感而特异的NTRK融合筛选技术。LSCC中panTRK的表达与PD-L1的TPS相关。FISH是检测NTRK融合的可靠方法，但是一些NTRK阳性融合的病例用FISH检测较难解释。基于RNA的二代测序比基于DNA的二代测序更敏感。
1530分子分析：起源于DIPNECH的并发的类癌和微小类癌是多克隆性的 背景：多发性典型类癌（TC）和微小类癌可发生在同一患者中，特别是在弥漫性特发性肺神经内分泌增生（DIPNECH）中。虽然TC总体上突变率较低，但先前的工作已经证明它们存在多种相互排斥的基因突变。我们研究的目的是评估DIPNECH并发TC和微小类癌的分子改变。 研究设计：检索DIPNECH并发TC和微小类癌患者的病例。根据WHO分类（<5 mm：微小类癌；>=5 mm：类癌）对病例进行回顾分析和分类。DNA提取后，对586个基因面板进行分析，以确定单核苷酸变异、indels和拷贝数变异（CNVs）。 结果：选取了3例患者(2例女性，1例男性，年龄47-73岁）的9个病灶入组研究，并进行了测序（表1）。结果显示，所有3例患者的并发TC和微小类癌在分子检测结果不相关。此外，在9个病灶中的6个病灶中检测到5种不同的基因表达谱，而其余3个病灶没有检测到任何基因突变。中位TMB为1.71个突变/Mb（范围0.57-5.71）。 结论：据我们所知，这是第一次对DIPNECH中TC和微小类癌的基因谱进行研究。到目前为止，在这项初步研究中，有证据表明，在3例患者中，并发的TC和微小类癌（共9个病灶）是克隆不相关的，往往具有独特的基因表达谱。还需要更多的病例来支持这些发现。
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