埃及研究：肉毒毒素治疗雄激素性脱发，确实有效

背景：雄激素性脱发（AGA）是男性和女性中最常见的进行性脱发类型。AGA的特点是毛囊的微小化，导致终发变为绒毛。

目标：评估在埃及患者中，注射两种不同浓度的A型肉毒毒素（BTA）用于治疗AGA的有效性和安全性。

方法：成年男性（Hamilton–Norwood I–VII）和女性（Ludwig I–III）患者（样本数=32），双侧头皮分别接受两种不同浓度的BTA（33.3和25 U/mL）；每侧15点注射，每点注射剂量0.1 mL（右侧含有3.3 U，左侧含有2.5 U）。在基线、第3个月和第6个月时进行临床改善程度和皮肤镜检查评估。

结果：注射后第6个月，被归类为Hamilton–Norwood Grade II的男性患者（样本数=5）从0%增加到60%（3/5），被归类为Ludwig Grade I的女性患者（样本数=27）也从14.8%（4/27）增加到70%（19/27）。皮肤镜结果显示，从基线到第6个月，右侧（33.3 U/mL）的绒毛密度显著增加，而左侧（25 U/mL）未见变化；但是，第3个月的绒毛密度高于第6个月。右侧黄斑和围毛囊征象的变化更多。报告的不良反应包括刺激、头痛、注射部位疼痛和恶心。

结论：本研究结果表明，A型肉毒毒素注射治疗男性和女性雄激素性脱发，安全有效。这些发现为埃及人雄激素性脱发治疗提供了新的概念和策略。

引言

雄激素性脱发（AGA）是男性和女性中普遍存在的脱发形式。该病症的特征是毛囊的微小化，导致终发转变为绒毛。据报道，该病症会影响70岁前80%的男性和40%的女性，并可能影响一些受影响人群的生活质量和自尊心。

对于AGA的发展，据报道遗传易感性是关键的触发因素。而雄激素敏感性的变化在疾病进程中起到关键作用。毛囊周围微小炎症和氧化应激也被认为是重要因素，因为氧化应激可导致真皮乳头细胞（DPCs）中的形态、增殖和细胞死亡。此外，AGA患者的秃发区与非秃发区相比，有一些微血管供应不足和较低的氧（O2）水平，而低氧环境中睾酮最有效地转化为二氢睾酮（DHT）。DHT刺激DPCs中转化生长因子-β1（TGF-ß1）的产生，这对阻止毛囊上皮细胞的形成至关重要。TGF-ß1促进细胞凋亡，导致头皮纤维化和僵硬。此外，AGA的主要皮肤镜检查结果包括毛发多样性、黄斑、围毛囊征象（Perifollicular sign）、绒毛比例增加以及大量只出现一根发干的毛囊单位。

A型肉毒毒素（BTA）是一种来自梭状芽孢杆菌的神经毒素，它通过阻止神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放来抑制肌肉收缩。它已被用于治疗不同的肌肉和神经肌肉病症以及用于美容目的。对于雄激素性脱发，BTA注射可促使头皮肌肉松弛、血管扩张，还可能向秃发区增加供氧（O2）。这将导致组织DHT的减少，从而减少毛囊微小化和TGF-β1的产生与分泌。

本研究旨在评估从2022年6月至2022年11月期间在埃及Memorial Souad Kafafi大学医院就诊的雄激素性脱发患者注射两种不同浓度的A型肉毒毒素的有效性和安全性。治疗效果通过临床和皮肤镜检查进行评估，结果以均数±标准偏差报告，显著性水平<0.005。

A型肉毒毒素治疗

2.6 A型肉毒毒素治疗 用于雄激素性脱发治疗的A型肉毒毒素注射剂（100 U，Nabota, South Korea）。治疗前，先用70%乙醇对患者的头顶进行消毒，并从中线处将其均匀划分为两半。在患者头顶右半侧：用0.9%的生理盐水进行了100 U/3 mL的稀释（每1 mL含有33.3 U肉毒毒素）；使用100 U胰岛素注射器，每个大刻度是0.1 mL（对应3.3 U肉毒毒素）。而在左半侧：用0.9%的生理盐水进行了100 U/4 mL的稀释（每1 mL含有25 U的肉毒毒素）；使用100 U胰岛素注射器，每个大刻度是0.1 mL（对应2.5 U肉毒毒素）。

在头顶每一侧，标记了15个注射点位（相距2-3 cm）。在右半侧的每个点位皮内注射3.3 U，而在左半部分的每个点位皮内注射2.5 U。为避免两侧扩散，每侧中线处留出一厘米的空间（图1）。此外，要求患者遵循以下几点：治疗区域6小时内不要施压或按摩；治疗后6小时内不要躺下；避免运动和大量的阳光或热量暴露；如有水肿、红斑、炎症或水泡，联系医生；注射后常见的头痛不要使用非处方消炎药。

图1 注射点图示

结果

3.2 利用Ludwig量表和Norwood-Hamilton量表进行的研究病例临床评估

图3展示了经过6个月的肉毒毒素（BTA）注射治疗后，AGA患者病情的变化。表2显示，在治疗后Ludwig量表有显著改善（p = 0.001）；1级从治疗前的14.8%变为治疗6个月后的70.4%。Norwood-Hamilton量表也显示了统计学上显著的变化（p < 0.001），其中2级从治疗前的0%变为治疗后的60%。

3.3 皮肤镜检查结果

图4和图5展示了头皮两侧接受两种不同浓度的肉毒毒素（BTA）（33.3 U/mL或25 U/mL）治疗的患者的皮肤镜检查结果。皮肤镜检查结果显示，在0、3和6个月时黄色点状、绒毛状头发、头发多样性和毛囊周围迹象的变化。基线和6个月的结果在头顶的右侧显示了统计学上显著的改善，表3。

图4 右侧头皮（33.3 U/mL）接受肉毒毒素注射治疗的患者的皮肤镜检查结果。（A）基线0。（B）治疗后3个月。（C）治疗后6个月。首次皮肤镜检查（A）显示发干多样性（蓝箭头）和绒毛（红箭头）以及黄斑（黑点），这些都是AGA的迹象。皮肤镜检查（B，C）显示发干多样性、绒毛和黄黄斑有所减少。

3.4 不良反应评估

在头顶的右侧，有4名（12.5%）患者出现更多的刺激性反应。有10名（31.1%）患者报告有头痛。1名（3.1%）患者报告注射部位疼痛，还有1名（3.1%）患者报告感到恶心，表4。

3.5 患者满意度评估

表5显示，研究对象中有18名（56.2%）对其整体头发外观感到满意，其中8名（25%）觉得头顶的右侧外观更佳。

讨论

作为一种由基因决定和雄激素依赖的病症，雄激素性脱发（AGA）的主要特征是头发毛囊逐渐萎缩。系统性药物如非那雄胺和螺内酯，局部疗法如米诺地尔，以及其它方法如PRP和毛发移植，都是治疗AGA的常用手段。

肉毒毒素可能改善AGA的症状，但其确切机制尚不明确。理论解释指出至少有两种可能的效应：(a)通过皮内注射减少DPCs（毛囊乳头细胞）中TGF-ß1的活性；(b)通过肌肉内注射来放松头皮周围的肌肉。

人们认为AGA的发展受到由雄激素诱导的TGF-ß1释放的推动，尤其是与DPC相关的毛发生长抑制、生长期缩短和毛囊萎缩有关。A型肉毒毒素的皮内注射能降低人类DPCs中TGF-ß1的表达，这暗示降低TGF-ß1活性可能有助于解释这些注射后头发数量的增加。

众所周知，DHT（二氢睾酮）刺激DPCs产生TGF-ß1，这对防止毛囊上皮细胞的发展至关重要。TGF-ß1是AGA中一个具有显著功能的促凋亡分子。因此，抑制来自毛囊的TGF-ß1产生将是肉毒毒素发挥其抗纤维化作用的另一种方式。

DHT诱导的旁分泌介质合成，包括Dkk-1、白细胞介素-6和TGF-1在脱发区域的DPCs中的产生，也可能促成AGA并提供另一种治疗靶点。但目前尚未有针对这些旁分泌介质的临床试验文献。

尽管肌肉内注射肉毒毒素已显示头发数量增加，但还没有机制性的研究来支持这些收益。对此，研究人员提出了两种理论：(a)间接支持脱发区域的动脉分支的松弛；(b)降低贯穿头皮的颅顶腱膜（galea aponeurotica）上的张力。

根据有关头皮解剖的研究，额部脱发头皮的经皮氧水平比对照组低54%。尤其是，额肌、枕肌和颞肌可能压缩源自眶上动脉、额上动脉和颈动脉分支的血流网络，从而在容易脱发的区域形成低氧环境，促使DHT转化优于雌二醇。局部缺血导致毛发直径减小，延缓毛发延长，减少毛发密度，以及中止毛发的生长期。

此外，通过减轻颅顶腱膜的张力，肌肉内注射可能改善AGA症状。解剖学上，该韧带位于易受AGA影响的区域下方，作为构成头皮边界的肌肉的锚点。

受压和/或应变的组织导致DHT和TGF-ß1活性增加，以及剂量依赖性的细胞内氧化。体外研究指出，雄激素受体共激活因子Hic-5/ARA55可能涉及TGF-ß1的激活和DPC对雄激素的敏感性。Hic-5/ARA55在细胞核中积累，能够促进由血管平滑肌细胞的机械拉伸触发的细胞黏附激酶贝塔的激活，以及雄激素特异基因的转录激活。

因此，颅顶腱膜的张力介导拉伸可能引发炎症，这种炎症转录激活到头皮组织的层，可能加速DPCs中DHT和TGF-ß1活性的增加和AGA的发展。

因此，本研究旨在评估皮内注射两种不同浓度的肉毒毒素在治疗雄激素性脱发（AGA）中的临床和皮肤镜反应。在研究开始前，记录了21名患者有脱发家族史，以及他们的社交和情绪满意度水平。在临床检查中，26名患者报告了如头皮刺激等症状。有17名患者表示他们失去了与人见面的意愿。在情感上，24名患者经历了尴尬和羞辱，这与Gupta等人的报告一致，他们也报告了AGA对患者社交生活、心理健康和生活质量的负面影响。因此，在治疗结束时，也对患者的满意度进行了评估。评估结果，18例患者对其头发整体外观和改善感到满意，8例患者发现右侧头发看起来更好。患者还报告称治疗后他们的自信心得到了提升。这些发现得到了Zhou等人的研究的支持（译注：发表于2020年的一项中国研究 / DOI: 10.1155/2020/1501893），其中使用BTA注射的患者感到满意，并在治疗前后体验到了适度到显著的脱发减少。

本研究结果显示，无论是左侧还是右侧，皮肤显微镜检查的改善都有统计学意义，尤其是右侧改善更为显著。这可能是因为使用了更高浓度的肉毒素。这一点得到了Nassar等人的研究支持，在他们的研究中，肉毒毒素注射前与注射后第6个月的皮肤显微镜结果也有变化。另外，在某些患者中，右侧的绒毛密度在第三个月比第六个月更高。可能有多种因素影响这一结果，比如对BTA的个体响应差异和头发生长模式。头发生长有三个阶段：生长期（anagen）、过渡期（catagen）和休止期（telogen）。绒毛通常处于休止期，这些头发通常更短、更细并且色素较淡。在注射后第三个月时，一小部分处于休止期的绒毛可能转入了生长期，从而增加了密度。而部分头发可能在第六个月时完成了其生长周期，并重新进入了休止期，从而表现为绒毛密度的减少。

本研究没有出现严重副作用，证实了A型肉毒毒素注射用于治疗雄激素性脱发的安全性。四名患者在头皮右侧出现了更明显的刺激反应，一名患者出现恶心，一名患者在注射部位出现疼痛。10名患者在注射后出现了轻度头痛。综合以往的研究结果和本研究结果，可以肯定地说，肉毒毒素治疗雄激素性脱发是有效的，即使在低于50 U/ml的浓度下，也能获得有统计意义的改善。

本研究的局限包括：随访时间短，样本量小，数据仅来源于单一医院，没有进行血浆或头皮DHT水平的测量，皮肤显微镜评估具有主观性。

结论

本研究结果表明，使用33.3 U/mL（0.9%生理盐水）浓度的A型肉毒毒素注射治疗男性和女性雄激素性脱发，是安全的，且显示出具有统计学意义的改善。

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