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《Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism》杂志 2024,年2月13日在线发表巴西Federal University of Pernambuco Medical School的Lucio Vilar , Luciana Ansaneli Naves , Manoel Ricardo Alves Martins , 等撰写的《“微肢大症”:生长激素明显正常的肢端肥大症，是一个独立的实体吗?"Micromegaly": Acromegaly with apparently normal GH, an entity on its own?》（doi: 10.1016/j.beem.2024.101878. ）。
一小部分肢端肥大症患者存在明显正常的基础生长激素水平和抑制生长激素水平，尽管IGF-1水平升高，这种模式被一些作者称为微肢大症（micromegaly）。这种模式是否代表一个独特的实体或只是肢端肥大症在其早期阶段的一种表达仍然是一个争论的问题。然而，这些患者有一些特殊的特征，如更可能是老年人和男性，大多数患有微腺瘤或小的大腺瘤，IGF-1和葡萄糖后GH水平较低。尽管如此，临床症状和合并症的频率和严重程度与经典肢端肥大症患者相似。总之，微肢大症似乎是一种独特的临床实体，具有不同的生物学行为，其特征是生长激素产出低。 引言 肢端肥大症是一种罕见且诊断不足的疾病，95%以上的病例由分泌生长激素(GH)的垂体腺瘤引起。垂体癌非常罕见，报道的病例不足200例。其余肢端肥大症的病例主要是由于下丘脑肿瘤或异位分泌GHRH肿瘤的生长激素释放激素(GHRH)分泌超量。文献中约有130例肢端肥大症是由神经内分泌肿瘤分泌GHRH引起的，主要来自肺部和胰腺。异位生长激素高分泌极为罕见，迄今仅报道了两例:肠内胰岛细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤。肢端肥大症对男性和女性的影响相同，平均诊断年龄为40至50岁。 生长激素的高分泌导致胰岛素样生长因子1 (IGF-1)的超量产生，主要由肝脏产生，从而导致多系统疾病，其特征是肢端过度生长、面部毁容、多汗症和一些合并症(例如心血管、代谢、骨关节、呼吸和肿瘤疾病)。如果不及早诊断和适当治疗，它会损害生活质量并增加死亡率。 高水平的IGF-1与肢端肥大症的大部分临床表现有关。IGF-1水平也是肢端肥大症诊断和监测的关键因素，但生长激素测量也不应被忽视，因为这些激素反映了疾病的不同方面。事实上，生长激素通常(但并非总是)是衡量肿瘤分泌活性的指标，并提供分泌垂体生长激素的相关性。相比之下，IGF-1是衡量疾病生化和生物活性以及外周血对循环GH反应的指标。 在法国神经学家Pierre Marie 于1885年末提出“肢端肥大症(Acromegalie) ” 一词130多年后，肢端肥大症的诊断仍然具有挑战性。在大多数肢端肥大症患者中，GH和IGF-1水平均升高，但不一致的结果并不罕见。一项对39项研究共计7071例患者的荟萃分析显示，生长激素和IGF-I之间的总不一致率为25.7% (95% CI: 22.3-29.4)，主要形式是生长激素水平正常时IGF-I升高(15.3%，95% CI: 12.5-18.7)。使用超灵敏生长激素检测导致较高的不一致率(30.7%，p = 0.04)。 “微肢大症”指的是临床上明显肢端肥大症患者的一个亚组，在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中葡萄糖负荷后，IGF-1浓度高，与表面正常的基础生长激素(bGH)相关，且通常与生长激素谷值< 1 ng/mL相关。这个术语最初是由Barkan及其同事在2002年创造的，他们报道了16例具有这些特征的患者。“微肢大症”究竟是一种独特的临床实体，还是早期的典型肢端肥大症，目前仍存在争议。 这篇综述文章的主要目的是评价这一主题，特别是根据文献报道的患者的特点。为了正确诊断“微肢大症”，重要的是要意识到各种因素可以改变血清GH和IGF-1水平，导致不一致的结果。 肢端肥大症:实验室诊断和影像学 肢端肥大症的三个主要实验室异常包括IGF-1水平高、基础GH浓度升高和OGTT期间缺乏GH抑制。绝大多数患者都存在。使用标准化的方法测定生长激素和IGF-1水平，确定测定方法的类型和所研究人群的特定参考范围是正确诊断的关键。根据Nichols Institute在2003年提出的建议、雌激素水平和BMI，有足够的样本量来正确定义年龄参考范围是非常重要的。 IGF -1的测量 IGF-1检测是肢端肥大症的最佳筛查试验，因为它是生长激素综合分泌的标志。此外，与脉动性分泌生长激素不同，IGF-1是连续分泌的，具有较长的半衰期(约15小时)，并且在血液中的浓度更稳定。IGF-1也可以在一天中的任何时间测量，而不需要禁食。其水平与平均生长激素水平成正比，但生长激素值较高时，可能由于肝脏生长激素受体饱和，生长激素与IGF-1之间的相关性可能会消失。 肢端肥大症的诊断标准多年来随着GH和IGF-1新检测方法的发展而发生了变化。2014年《内分泌学会肢端肥大症临床实践指南》推荐在肢端肥大症的典型临床表现，特别是肢端过度生长和典型面部特征的患者，或伴有睡眠呼吸暂停、高血压、糖尿病、关节炎、腕管综合征和多汗症等相关疾病的患者中测量IGF-1和GH水平。 基于强调在临床中统一应用GH和IGF-I检测结果的挑战的研究，2022年在意大利Stresa举行的第14届肢端肥大症共识会议(其结果于2023年11月发表)主张，在具有典型肢端肥大症临床体征和症状的患者中，IGF-1高于年龄正常上限(ULN)的1.3倍以上可以确诊。整夜禁食后的生长激素测量可能有助于告知预后或并发症，但不是诊断所必需的。 许多生理和病理因素可能改变IGF-1和GH浓度。体育锻炼可显著提高人体生长激素和IGF-1水平。高生长激素与低IGF-1可以在长时间禁食和肝脏生长激素抵抗状态中观察到，如肝病、慢性炎症(如Crohn病、青少年慢性关节炎、囊性纤维化)、营养不良、饮食失调(如神经性厌食症、贪食症)、控制不良的糖尿病和慢性肾病。此外，口服雌激素和选择性雌激素受体调节剂(如三苯氧胺、克罗米芬和雷洛昔芬[tamoxifen, clomifene and raloxifene)也会降低肝脏对生长激素的反应，导致肢端肥大症患者的IGF-1水平降低，甚至正常。据认为，这些药物通过刺激细胞因子信号传导抑制因子2 (SOCS2)来诱导对生长激素的耐药性，SOCS2抑制生长激素受体的下游通路，导致IGF-1水平降低。否则，经皮雌激素对IGF-1水平没有影响(表1)。
除了肢端肥大症，在青春期、孕妇(由于胎盘GH的产生)和甲状腺功能亢进的情况下也可能发现IGF-1升高。它也可能是由于睾丸激素过度替代，因为睾丸激素刺激夜间生长激素分泌。 IGF-1升高而生长激素值正常，主要需要根据患者的临床表现来解释，因为这可能反映了早期疾病，“微肢大症”，或者如下文所述，生长激素假阴性结果。孤立的IGF-1升高也可能是由于分析前和技术缺陷造成的。使用95%置信区间的正常范围的定义表明，在任何测试中，2.5%的正常人口将显示高于正常范围上限的水平。因此，一些IGF-1轻度升高、生长激素抑制且无肢端肥大症特征的病例可能仅代表正常人群的这一部分。IGF-1错误升高的一个常见原因是对性别调整和年龄调整正常范围的定义不恰当。其他的IGF-1检测问题包括不同实验室之间缺乏标准化，存在嗜异性抗体（heterophile antibodies），以及改变分析性能的技术因素，如样品采集和处理。事实上，血清或血浆应在2小时内与血细胞分离，以避免IGF-1的人为升高。相反，如果没有导致血清IGF-1水平降低的临床情况，如不受控制的糖尿病、甲状腺功能减退、肾功能或肝功能衰竭、饮食失调、最近三个月内体重减轻> 5%、体重指数< 18.5 kg/m、口服雌激素和摄入高剂量生物素，正常的IGF-1水平通常排除肢端肥大症，即使在OGTT期间GH谷值> 0.4 μg/L。美国内科医学委员会提出了正常的IGF-1范围(AIM实验室测试参考范围)，https://www./Media/bfijryql/laboratory-reference-ranges.pdf上可获得，尽管在当地实践环境中识别用于测量IGF-1的测定/参考范围非常重要。 随机GH 在超过90%的肢端肥大症患者中，基础GH大于10 ng/mL，偶尔超过500 ng/mL(平均值约为50 ng/mL)。虽然随机生长激素水平升高指示肢端肥大症，但它们不够可靠。生长激素由垂体前叶腺体以脉动的方式分泌，主要受两种下丘脑肽的调节:GHRH刺激生长激素的合成和分泌，而生长抑素抑制生长激素的释放。健康个体的生长激素浓度峰值有时可以达到肢端肥大症患者的生长激素值。其他情况也可能由于肝脏对生长激素的抵抗(如肝病、慢性肾病、营养不良、控制不良的糖尿病等)而使生长激素水平升高。相比之下，肥胖和长期暴露于外源性糖皮质激素会通过多种机制降低生长激素水平，包括抑制生长激素分泌和脉动以及增加生长激素清除率。同样，在甲状腺功能减退症中，基础的和受刺激的GH释放被减弱，从而导致肝脏分泌的IGF-1减少。此外，当使用夹心生物素-链亲和素捕获试验时，生物素可能会错误地降低生长激素水平[biotin may falsely lower GH levels when sandwich biotin-streptavidin capture assays are used](表1)。 这种干扰可以通过在血液测试前24至48小时停止生物素摄入来避免。同样需要强调的是，不同试剂盒的生长激素测量存在巨大的差异，不同方法获得的结果可能存在差异。最近的一篇综述强调了过去40年来激素测量的演变，从放射免疫测定到最敏感的免疫化学测定，GH和IGF-1的敏感性和特异性都有所提高。交叉反应物、嗜异性抗体或存在生长激素受体拮抗剂(如Pegvisomant)，可能导致生长激素浓度的不准确结果。 OGTT期间生长激素抑制 如果进行OGTT，应在禁食后给予75 g葡萄糖，并在30、60、90和120分钟后评估GH谷值。大多数肢端肥大症患者在口服75 g葡萄糖后2小时内血清GH谷值水平> 1 μg/L。然而，年龄增加、女性、肥胖和体重指数(BMI)升高可能与葡萄糖后生长激素抑制异常有关，需要确定这些变量的正常范围。随着超灵敏生长激素检测的发展，正常人在葡萄糖负荷低于0.1 ng/mL后可抑制生长激素。最近有研究表明，在体重指数(BMI) < 25 kg/m或≥25 kg/m的个体中，GH谷值< 0.4 ng/mL和< 0.2 ng/mL将不太可能导致肢端肥大症。然而，如前所述，一部分肢端肥大症患者在OGTT期间可能表现为基础GH明显正常，GH抑制< 1 ng/mL甚至< 0.4 ng/mL。 2014年内分泌学会指南建议，对于IGF-1水平升高或不明确的患者，在OGTT期间测量GH水平对于确诊肢端肥大症是必要的。相比之下，根据第14届肢端肥大症共识会议关于肢端肥大症诊断和缓解的共识，在OGTT期间测量GH应保留针对IGF-1结果持续模棱两可的患者。 未来的视角 改进检测设计、抗体结构和特异性、信号产生、检测新干扰和识别免疫检测弱点是提高生长激素和IGF-1测定可靠性的重要方面。 新的生物标志物可用于肢端肥大症的评估。可溶性α - Klotho (s - α kl)与生长激素作用有关，并被提议作为评估宏观代谢疾病活动性的生物标志物。 多组学技术数据集的整合，包括基因组学、转录组学、原组学、代谢组学和放射影像组学，可能在肢端肥大症的精准医学诊断工具中发挥新兴作用。 垂体MRI 在生化诊断肢端肥大症后，推荐使用垂体磁共振成像(MRI)来确定肿瘤的大小、位置和侵袭性。高达80%的肢端肥大症患者可检出大腺瘤。 微肢大症:文献综述 1992年，Brockmeier等首次报道了基础生长激素(bGH)明显正常的肢端肥大症患者，但10年后，Barkan和同事引入了微肢大症这一术语。此后，仅在少数已发表的研究中对该主题进行了评估。在这些少于140例患者的研究中，微肢大症的患病率从3.0到31%不等，很可能是由于不同的研究方法和在正常bGH定义中使用不同的临界值(< 1至≤5 μg/L)。密歇根大学研究小组的三项研究发现，微肢大症的患病率最高，报告微肢大症患者中有25%至31%的患者患有微肢大症。在这些研究中，临界值范围为4.3至5 ng/mL，用于定义正常的bGH。复杂病例的转诊偏倚也可能增加这种发病率。在采用临界值为2 ng/mL的两项研究中，微肢大症患病率从3%到8.1%不等。选择这一截断点是基于213名年龄调整后IGF-1浓度正常的健康个体的公开数据，通过三种不同的超灵敏免疫测定，生长激素低于这一水平。值得注意的是，只有这两项研究比较了正常或高bGH患者的临床表现和手术缓解。 仍不清楚生长激素明显正常的肢端肥大症的病理生理机制。一些作者推测，肝脏和其他组织持续暴露于即使是谷值限度升高的始终增高的（tonic）生长激素水平，也足以使IGF-1的产生增加到超正常范围。因此，这些患者可能表现出略高的产生生长激素率，但始终增高或足以增高IGF-1水平[these patients present a mildly high rate of GH production but tonic and sufficientto increase IGF-1 levels ]。在一些患者中，外周对生长激素敏感性的增强也得到证实，例如，在接受重组人生长激素治疗的患者中，存在特定的GH受体亚型，如d3-GHr，这被证明与较高的IGF-1水平相关。此外，虽然常见的生长激素检测主要测量22 kDa循环多肽，但它们可能无法检测垂体分泌的其他活性生长激素同种异构体。在老年人中，GH和IGF-1的分泌随着年龄的增长下降到非常低的水平，这被称为“somatopause(生长激素分泌停止)”。肢端肥大症患者分泌的生长激素具有复杂的节律性和年龄依赖性。这至少可以部分解释在年龄较大的微肢大症患者中较低的生长激素和IGF-1水平。最后，S100A1 (calgranulin[钙粒蛋白]家族的一员，也是晚期糖基化终产物受体的配体，可以在体外刺激人单核细胞分泌IGF-I)的上调也可能在心肌梗死的发病机制中发挥作用。 Brockmeier等首次报道肢端肥大症患者的bGH水平在正常参考范围内。在德国埃朗根-纽伦堡大学(University of Erlangen - Nurnberg)接受初级神经外科治疗的216例分泌GH垂的体腺瘤患者中，发现8例(3.7%)肢端肥大症患者放射免疫测定的GH基础水平“正常”(≤5 ng/mL)，他们都具有肢端肥大症的典型临床特征，在口服葡萄糖负荷后表现出生长激素分泌异常，并且IGF-1水平明显升高。男性4例(50%)，微腺瘤3例(37.5%)。 Dimaraki等(2002)报道63例肢端肥大症患者中有16例(25.4%)的基础生长激素水平明显正常(< 5 μg/L)；63%为男性，63%为微腺瘤。他们的平均年龄为50岁(30至72岁)。所有患者血浆IGF-1水平均升高。GH对OGTT的反应，8例(50%)患者GH谷值< 1 μg/L, 1例达到0.16 μg/L。Freda等评估了25例新诊断的肢端肥大症。所有患者都接受了基础生长激素和IGF-1水平的测量，其中15例患者也接受了OGTT。所有患者的IGF-1水平均升高，而25例患者中有5例(20%)的基础生长激素水平< 1.0 μg/L。15例患者中有5例(33.3%)谷值（Nadir ）GH水平低于1 μg/L，谷值可达0.42 μg/L。大多数患者表现为肢端肥大症的典型表现，但5例GH谷值值谷值的患者中有3例只有非常微妙的肢端肥大症体征。5例GH谷值< 1.0 μg/L的患者中，2例(40%)为微腺瘤，3例(60%)为大腺瘤。 在Machado(2008)的研究中，51例患者中有5例(9.8%)在诊断时生长激素水平< 2.5 μg/L。5例患者均为女性，年龄51 -80岁(平均62.8±11.9;值,57)。 Ribeiro-Oliveira等研究了40例新诊断、未经治疗的肢端肥大症成人患者，这些患者随后接受了经蝶窦手术，并在免疫组化后确诊。15例为高GH组(平均24 h GH > 4.3 μg/l)， 25例为低GH组(平均24 h GH < 4.3 μg/l)。在OGTT期间，“高”GH组患者的GH谷值(GHn)均未< 1 μg/L。相比之下，“低”GH组25例患者中有13例(52%)GHn < 1 μg/L，而7例(28%)GHn < 0.4 μg/L。7例患者中，女性5例(71.4%)，微腺瘤6例(85.7%)。 Butz等对2001年1月1日至2015年9月23日期间在密歇根大学卫生系统接受了经证实的垂体生长激素腺瘤切除术的157例肢端肥大症患者进行了回顾性病例回顾。总体而言，“正常”基础生长激素水平(定义为生长激素< 4.7 ng/mL)的患者患病率为31%。随着时间的推移，诊断时基础GH“正常”的患者比例没有下降:2001年至2005年为26%，2006年至2010年为19%，2011年至2015年为47%。生长激素升高组垂体瘤平均大小为1.8±0.1 cm，生长激素正常组垂体瘤平均大小为1.2±0.1 cm (p < 0.001)。与生长激素升高组相比，生长激素“正常”组中微腺瘤的百分比较高(48%比12%，p < 0.001)，生长激素升高组中最大直径> 2cm的肿瘤更常见(43%比14%，p < 0.001)。GH升高组手术时的平均年龄为44±1.4岁，而GH正常组为52±2岁(p < 0.05)。最后，“正常”基础生长激素患者的平均IGF-1水平显著降低(p < 0.05)[11]。 在Espinosa de los Monteros(2018)的系列研究中，根据诊断时的基础GH (bGH)对528例肢端肥大症患者进行了分层:第1组，< 2 ng/mL, n = 16；第2组，2- 9.9 ng/mL, n = 202;第3组，10 - 99 ng/mL, n = 294;第4组≥100 ng/mL, n = 16(表2)。第1组患者(正常bGH)仅占整个队列的3%，并且明显比其他组的患者年龄大，且男性的可能性更大。肢端肥大症的症状、体征和合并症的频率在四组患者之间相似。第1组患者更常患有微腺瘤(75%)，IGF-1和葡萄糖后GH水平的中位数显著降低(表3)。事实上，在OGTT期间，第2、3和4组的所有患者的葡萄糖抑制GH水平> 1 ng/mL，第1组16名患者中有9名(56%)能够在葡萄糖作用下将GH水平抑制到< 1 ng/mL;16例患者中有3例(18.7%)血糖后GH谷值水平< 0.4 ng/mL。第1组(53.8%)、第2组(54.1%)和第3组(36.9%)患者的手术成功率相似，而第4组只有13.3%的患者出现缓解。
最近，Inacio等回顾性评估了1995年至2019年在葡萄牙三级中心随访的肢端肥大症患者。他们在74例肢端肥大症患者中发现了6例(8.1%)微肢大症。与高bGH组(> 2 ng/mL)相比，微肢大症患者年龄较大(中位年龄62岁vs. 46.5岁;P = 0.037)，且微腺瘤的发生频率较高(83% vs. 11.8%;P < 0.001)。他们也有较高的肥胖患病率的趋势(p = 0.058)，血糖后GH和IGF - 1水平的谷值也明显降低。6例bGH正常的患者中，5例血糖后GH谷值 < 1.0 ng/mL(5/6, 83.3%)， 2例血糖后GH谷值 < 0.4 ng/mL(2/6, 33.3%)，但所有患者血糖后GH谷值≥0.1 ng/mL。绝大多数bGH正常的患者(5/ 6,83.3%)存在微腺瘤，只有1例患者表现为大腺瘤，最大肿瘤尺寸为15mm。相比之下，性别分布和中位诊断延迟没有差异。此外，观察到肢端肥大症的症状和体征及其合并症(糖尿病、高血压和血脂异常)的频率相似(表4)。bGH正常或不正常的患者的术后缓解和最后一次就诊的结果具有可比性。
只有两项研究将微肢大症定义为IGF-I水平高，葡萄糖后GH < 0.4 ng/m。Carosi等人描述了25例具有高IGF-I和葡萄糖后GH谷值< 0.4 ng/mL肢端肥大症特征的患者(“微肢大症组”)，并将其与25例高IGF-I水平和葡萄糖后GH谷值< 0.4 ng/mL的患者进行比较，尽管没有明确的肢端肥大症临床证据。重要的是，观察到肢端肥大症特征和血糖后GH谷值≥0.1 ng/mL的共存与肢端肥大症合并症的高发生率密切相关(敏感性为50%；特异性为86%)。Subbarayan等[46]报道了101例肢端肥大症患者中有3例肢端肥大症患者OGTT下GH谷值 < 0.4 ng/mL的微肢大症患病率仅为3.0%。 在一组82例IGF-1水平升高的肢端肥大症患者中，Vilar等(2023)确定了6例(7.3%)患者在OGTT期间的基础GH < 2 ng/mL和GH谷值< 1 ng/mL;其中2例< 0.4 ng/mL(33.3%)。男性居多(4例，66.7%)。肿瘤大小方面，4例(66.7%)为垂体小腺瘤，2例(33.3%)为垂体大腺瘤(最大直径2cm)。在76例bGH > 2 ng/mL的患者中，没有人的GH谷值< 1 ng/mL，而66例(86.8%)为大腺瘤，10例(13.2%)为微腺瘤。两组的合并症(糖尿病、日血脂和高血压)发生率相似(未发表数据)。 总结与结论 肢端肥大症的一些特征在诊断时具有明显正常的生长激素或微肢大症，反驳了它仅仅代表肢端肥大症早期阶段的假设。这些患者的特殊特征包括更可能是老年人和男性，携带微腺瘤或小的、非侵袭性的大腺瘤，发生率较高，IGF-1和葡萄糖后GH水平升高较少，但表现出与典型肢端肥大症患者相同的频率和严重程度的临床症状和合并症。这些发现支持了一种假设，即“微肢大症”是一种独特的临床实体，具有不同的生物学行为，其特征是生长激素产出低，与其他作者的观点一致。然而，为了正确诊断“微肢大症”，有必要排除导致GH和IGF-1结果不一致的情况，特别是以IGF-1升高和GH值降低为特征的模式。在被诊断为肢端肥大症的患者中，微肢大症的患病率取决于用于定义“正常”基础生长激素的临界值，最高可达31%=。然而，它被证明要低得多(3.0至8.1%)，临界值为2 ng/mL，这似乎是最合适的。“微肢大症”一词在临床医生中可能令人困惑和争议。事实上，并非所有患者都有微腺瘤(许多患者表现为小的大腺瘤)，大多数患者表现为明显的肢端肥大症外观和该疾病的典型合并症。鉴于目前来自世界各地不同中心积累的临床证据，使用这一术语并不合适。相反，我们建议称为有明显正常的生长激素值的肢端肥大症。 |
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