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《Internation Journal of Cancer》杂志 2024 年5月 8日在线发表德国Felix Ehret , Daniel Rueß , Oliver Blanck ,等撰写的《立体定向放射外科和放疗治疗脑干转移瘤:一项国际多中心分析。Stereotactic radiosurgery and radiotherapy for brainstem metastases: An international multicenter analysis》（doi: 10.1002/ijc.34980.）。
这项国际多中心研究探讨了立体定向放射手术(SRS)和分割立体定向放疗(FSRT)对脑干转移瘤(BSM)的影响。我们的研究结果分析了来自9个机构的136例患者的144个BSM，强调了，尽管治疗转移瘤的位置微妙，局部控制的长期益处和强大的安全性。基于这一分析和对其他研究的回顾，在前瞻性SRS和FSRT试验中使用立体定向放疗治疗BSM是合理的。 引言 脑干转移瘤(BSM)是一个重大的神经肿瘤学挑战，导致严重的神经功能障碍和较差的生存结果。立体定向放射外科(SRS)和分割立体定向放射治疗(FSRT)为BSM提供了有希望的治疗途径，尽管它们的位置不稳定。 脑转移瘤是一种常见且严重的神经肿瘤挑战，影响20%-40%的癌症患者。脑干转移瘤(BSM)约占所有脑转移瘤的11%，通常导致严重的神经功能障碍，生存期特别差，中位生存期仅为几个月。脑干容纳着重要的结构，包括感觉和运动通路，以及负责反射和颅神经的多个核团由于颅内复杂的解剖结构及其隐藏的中心位置，脑干手术具有显著的挑战性。由于致死致残率高，很少考虑切除BSM。 历史上，由于脑干对高单次剂量的辐射耐受性较低，因此首选全脑放疗(WBRT)或分割放疗(而不是立体定向放射外科(SRS))。事实上，早期的研究表明，单个部位的脑干辐射耐受量为12.5 Gy ，其他报告提出的最大点剂量为15 Gy。因此，由于担心BSM会引起高度毒性和潜在的危及生命的脑损伤，BSM经常被排除在脑转移瘤的放射外科研究之外。然而，随着局灶性和全身性治疗的改进，患者可能会活得更久，经历WBRT引起的神经功能障碍，以及局部复发，最近的文献表明放射外科是一种可靠且可能安全的治疗BSM的选择。 鉴于缺乏对立体定向治疗BSM的全面、多中心分析，建议进一步探讨SRS和分割立体定向放疗(FSRT)的疗效和安全性。这项国际多中心研究旨在为BSM的放射外科治疗提供进一步的证据，并将结果与现有文献进行比较。 材料和方法 这项国际多中心研究调查了2005年至2022年在9家机构治疗的136例144个BSM患者的SRS和FSRT的疗效和安全性。中位影像学随访和临床随访期分别为6.8个月和9.4个月。BSM患者主要采用SRS治疗(69.4%)。SRS治疗的中位处方剂量和等剂量线分别为18 Gy和65%，而FSRT的中位处方剂量为21 Gy，中位等剂量线为70%。 这项国际回顾性多中心分析纳入了接受SRS或FSRT治疗的BSM患者。包括转移灶必须位于脑桥、中脑或延髓，排除表面转移灶或推测脑干来自外部的转移灶。所有患者均采用机器人放射外科(CyberKnife, Accuray Inc.， Sunnyvale, CA, USA)进行SRS或FSRT治疗。处方剂量和分次的次数由九个参与中心的管理医生自行决定。 生物效应剂量(BED)和2 Gy当量剂量(EQD2)按照前面的描述计算，假设α/β比为10 Gy.患者随访包括放射影像学和临床评估。局部控制(LC)被定义为随访影像中肿瘤体积不变或减小，而局部失效(LF)被定义为随访期间由主治医生和放射科医生评估的肿瘤体积增加。患者在可用影像学随访的最后一天和临床随访的最后一次临床接触时进行审查。总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)从SRS或FSRT的第一次分割开始计算，直到任何原因死亡(OS和PFS)或任何部位的疾病进展(LF、新发颅内或颅外疾病)。从机构数据库和医疗记录中收集患者数据，包括病史、既往治疗和随访。放射型坏死的诊断仅基于影像学，并包括管理医师和神经放射学家的评估。采用多变量Cox比例风险模型评价相关临床变量对LC、PFS和OS的影响。变量选择是基于最相关的风险因素进行的先验选择。在最小、平均和最大BED的情况下，变量的中等程度的共线性被允许进行调查。采用基于舍恩菲尔德残差和对数-对数图视觉评价的全局检验对比例风险假设进行检验。拟合优度是通过绘制Cox-Snell残差和Nelson - Allen累积风险来确定的。 通过利用Medline/PubMed的非系统检索，包括“脑转移”、“脑干转移”、“立体定向放射外科”、“分步立体定向放疗”、“SRS”和“FSRT”[“brain metastasis,” “brainstem metastasis,” “stereotactic radiosurgery,” “fractionated stereotactic radiotherapy,” “SRS,” and “FSRT.”]等关键词组合，确定了使用SRS或FSRT治疗BSM的比较研究。数据分析采用STATA MP 17.0软件(StataCorp, College Station, TX, USA)。p值等于或小于0.05被认为是显著的。图形摘要是用BioRender.com创建的。 结果 12、24和36个月的局部控制率分别为82.9%、71.4%和61.2%。这些时间点对应的总体生存率分别为61.1%、34.7%和19.3%。在LC的多变量Cox回归分析中，只有最低生物效应剂量与局部控制（LC）显著相关，倾向于用较高剂量以改善控制(Gy，风险比[HR]: 0.86, p < 0.01)。总生存期:良好一般表现状态(Karnofsky表现状态，≥90%;HR: 0.43, p < 0.01)和既往全脑放疗史(HR: 2.52, p < 0.01)为相关因素。14例BSM(9.7%)出现与治疗相关不良事件，其中5例(3.4%)发生放射性坏死。 对136例144例BSM患者进行分析。所有治疗均在2005年至2022年间进行。桥脑86例，中脑42例，延髓16例。最常见的原发肿瘤组织学为非小细胞肺癌(NSCLC) (n = 43)、乳腺癌(n = 43)，其次是恶性黑色素瘤(n = 12)、肾细胞癌(n = 12)和小细胞肺癌(n = 12)。在SRS或FSRT时，79例患者(58.0%)被诊断为额外的脑转移瘤。共有35名患者(25.7%)在BSM治疗前接受了WBRT，中位时间为13.2个月，直到SRS或FSRT。1例BSM在放疗前手术治疗(次全切除术)。BSM从诊断到放疗的中位时间为28.0个月。立体定向放疗前的中位Karnofsky一般表现状态(KPS)为90%，SRS和FSRT时的中位年龄为59.5岁。中位影像学随访和临床随访时间分别为6.8个月和9.4个月。100例BSM接受SRS治疗，其余44例接受FSRT治疗。SRS的中位处方剂量和等剂量线分别为18 Gy和65%，FSRT为21 Gy和70%。中位总BED和EQD2分别为43.2 Gy和36.0 Gy。FSRT患者的治疗的转移瘤较大(中位数为1.17 cc, SRS为0.30 cc)，并且接受较低的BED(中位数处方BED为36.6 Gy, SRS为50.4 Gy)。患者及治疗特点总结于表1。
在随访期间，观察到17例局部失败，97例肿瘤进展(不包括LF和死亡)，83例死亡。相反，119例(87.5%)患者因LC而被审查，18例(13.2%)为PFS, 53例(38.9%)为OS。1年、2年和3年的LC率分别为82.9%、71.4%和61.2%(图1，补充文件1)。LC的中位时间未达到。1年、2年和3年的PFS率分别为21.9%、4.2%和2.1%，1年、2年和3年的OS率分别为61.1%、34.7%和19.3%(图2和3，补充文件1)。中位PFS和OS时间分别为5.5个月(95%置信区间[CI]: 4.4-6.7)和15.7个月(95% CI: 12.2-18.5)。在LC的多变量Cox回归分析中，只有最小的BED与LC显著相关，倾向于更高的剂量来改善控制(在Gy中，风险比[HR]: 0.86, p < 0.01)(图4)。应用的边缘外扩也是回归模型的一个变量，但由于9例总计划目标体积边缘外扩为1 mm的病例缺乏LF，因此无法计算风险比。对于PFS，只有BSM治疗时的年龄显著相关(以年为单位，HR: 0.97, p = 0.04)(图4)。多变量分析显示，总体生存状态良好(KPS，≥90%;HR: 0.43, p < 0.01)和既往WBRT (HR: 2.52, p < 0.01)是重要的预后因素(图3和4)。根据BSM位置分层的结果可在补充文件2、3、4和5中找到。所有变量和研究终点的比例风险假设都得到了满足。 5例(3.4%)出现放射性坏死;然而，没有组织病理学信息可以证实，也没有详细的分级。其中2例患者先前接受过WBRT，从WBRT到SRS和FSRT的潜伏期分别为10.6和13.2个月。3例患者接受SRS治疗，2例接受FSRT治疗，处方剂量分别为14、15、18 Gy和24 Gy。这些病例的总肿瘤体积(GTV)范围为0.11 - 8.1 cc。只有1例患者在治疗期间接受了全身治疗(化疗)，之后发生放射性坏死。在14例BSM(9.7%)中，观察到与治疗相关不良事件，主要与基于T2加权磁共振成像(MRI)的病灶周围水肿增加相关，随后出现神经功能障碍。此外，其中6例发展为LF。图5显示了一个接受SRS和LF治疗的病例。关于用SRS和FSRT治疗BSM的可比出版物的结果被收集并总结在补充文件6中。
4讨论 在这项分析中，我们展示了一个大型多中心队列研究的结果，该研究涉及接受SRS或FSRT治疗BSM的患者。考虑到脑干的复杂性，与BSM相关的不良预后，以及有限的治疗选择，解决这些转移带来的肿瘤学挑战是必不可少的。因此，本分析的目的是在现有文献的背景下评估SRS和FSRT治疗BSM的安全性和有效性。我们观察到的LC率大多与现有文献相当，6个月和12个月后的LC率分别为93%-95.2%和86%-90.4%。根据Trifiletti等的研究，边缘剂量和最大剂量的增加与LC的增加有关。然而，Chen等最近对32项研究进行的系统综述和荟萃分析表明，SRS治疗剂量与LC的改善无关。Chen等还建议，对于BSM大于1cc的患者，或既往或联合WBRT的患者，应减少或分割剂量。在该分析中，较高的处方剂量与有利的LC率无关。然而，在我们的多变量分析中，只有最小BED显着相关，支持较高剂量的LC。与非复发性转移相比，局部失效的BSM的中位最小BED减少了近20% (34.7 Gy对41.6 Gy)。SRS和FSRT治疗后的结果没有差异，因为BED用于比较不同的单次剂量和分割·。然而，值得强调的是，与SRS治疗的患者相比，FSRT治疗的BSM较大(中位GTV为1.17对比0.30 cc)， BED更低(中位处方BED为36.6对比50.4 Gy)，这突出了使用SRS治疗较大转移瘤和在敏感部位使用高单次剂量的犹豫。 Nicosia等人没有观察到SRS和FSRT之间LC率的显著差异。然而，与SRS和其他脑转移部位相比，FSRT治疗BSM的可用数据相对缺乏，证据的质量仍然特别有限。数据有限的问题也适用于BSM体积对于LC的作用。尽管迄今为止报道的结果相互矛盾，但我们的研究与那些报道的基于治疗转移量的LC无差异的研究一致。重要的是，要考虑到，现有结果中观察到的差异也可能是由报道的研究中LC的不同定义以及队列异质性引起的。尽管BSM经常被排除在前瞻性临床试验之外，但我们的研究和其他小组的报告普遍强调，立体定向治疗BSM是可行的，应该提供给受影响的患者，如果转移瘤的位置不同，他们可能会接受SRS。根据处方剂量和BSM体积，我们观察到的LC率与立体定向治疗其他脑转移瘤部位的研究相吻合。虽然我们承认即使是小的BSM也会对患者的表现状态产生潜在的影响，但我们鼓励未来更多的SRS和FSRT试验考虑纳入BSM。 尽管SRS和FSRT达到了稳定的LC率，但受影响患者的OS仍然有限。根据最近的一项系统综述和荟萃分析，12个月的OS率达到33%左右值得注意的是，这段时间内的OS率从8%到71%不等，严重受到分析患者数量、表现状态、全身治疗、观察期和肿瘤负荷差异的影响在此，我们报告了2005年至2022年期间接受治疗的患者的12个月生存率为61.1%，这可能反映了近年来转移性肿瘤患者的癌症医疗和抽样(即患者选择)的潜在进展。有几项研究表明较高的OS率与较好的一般健康状况之间存在相关性，我们还观察到良好的KPS与OS呈正相关。值得注意的是，本文分析的患者在治疗时大多具有良好的表现状态(76例KPS≥80%)。值得注意的是，其他脑转移的存在和数量对OS没有影响。这一发现在Trifiletti等和Kawabe等的多中心研究中没有观察到，在我们的分析中，先前的WBRT被发现对生存率有负面影响，这与Nicosia等的多机构报告一致，报告了较低的癌症特异性生存率和较高的神经死亡机会。不同的发现强调了迄今为止报道的分析队列的异质性，并限制了进一步改善患者分层的方法。 SRS和FSRT治疗BSM后的与治疗相关毒性发生率似乎很低，约2.4%的患者观察到3级或更高的毒性，范围从0%到12%。与脑转移瘤放疗中的剂量-体积关系相对应，在BSM治疗中，肿瘤体积越大、边缘剂量越高，毒性越高。此外，原发性组织学为恶性黑色素瘤和WBRT后，BSM放疗后毒性风险可能会增加。然而，对于先前接受过放疗的患者，WBRT和BSM的SRS间隔时间越长，风险就会降低。Trifiletti等发现，如果BSM体积小于0.1 cc或边缘剂量小于12Gy，则 SRS治疗BSM后完全没有毒性。在我们的队列中，14例(9.7%)观察到与治疗相关毒性，这似乎高于最近在系统综述中报道的(5.6%)。值得注意的是，对与治疗相关毒性的充分评估可能会受到进一步脑转移、其进展、治疗以及回顾性分析的负面影响。然而，在经验丰富的治疗中心进行立体定向治疗时，BSM的耐受性似乎相对较好。 在SRS和FSRT的与治疗相关毒性中，放射性坏死是最重要但最具挑战性的毒性之一，特别是在BSM和既往WBRT患者中。根据Chen等人的综述，SRS治疗后BSM的总放射坏死率约为1.5%，而在本文中，假定的放射性坏死率再次更高，为3.4%。虽然这种差异乍一看是显著的，但关于放射性坏死诊断的剩余问题以及在可比研究中缺乏报告和诊断方法，严重限制了有意义的比较。诊断的金标准，组织病理学证实，似乎不适合患有BSM的患者。虽然先进的成像技术，如灌注MRI或功能成像，已经显示出区分肿瘤进展和放射性坏死的潜力，但仍然缺乏标准化和可靠的非侵袭性诊断。 为了减轻与治疗相关的毒性，特别是放射性坏死的风险，特别是当涉及脑干时，在SRS和FSRT的治疗计划过程中剂量约束起着关键作用。根据以前的研究、报告和研究，推荐了各种剂量限制。对于SRS治疗，提出以下建议:临床正常组织效应定量分析(QUANTEC)总结建议最大剂量为12.5 Gy.。美国医学物理学家协会101任务小组的报告建议阈值剂量为10Gy，在0.035 cc时最大剂量为15Gy。Timmerman表还建议最大点剂量为15Gy 。在这里，我们没有正式报告最大脑干剂量，因为应用边缘剂量和处方剂量可以被认为是等效的。在解释报告的治疗相关毒性时，应考虑这些报告的剂量。 值得注意的是，一些报道SRS治疗BSM的研究建议边缘剂量，取决于肿瘤体积，小转移瘤的最高边缘剂量可达24 Gy。然而，大多数现有文献支持使用低剂量，特别是对于肿瘤体积较大或既往或联合WBRT的病例。尽管如此，总体治疗经验表明，脑干转移瘤通常不排除立体定向治疗，因为我们对脑干对高辐射剂量耐受的理解在不断发展。然而，由于BSM患者的生存时间较短，考虑到发展为放射性坏死的潜伏期，存在这样一种可能性，即BSM患者的低不良反应率可能没有记录在案。最后，新的靶向治疗和免疫治疗与SRS和FSRT的相互作用值得进一步探索。潜在的担忧和增加与治疗相关毒性的风险仍然存在。关于立体定向治疗安全性的前瞻性高质量数据仍然很少，但对于推进该领域和确保患者安全至关重要 本研究具有一些局限性，主要源于其回顾性设计和固有的抽样偏差。中心间对BSM的立体定向放射治疗决策、放射剂量和分次数目没有标准化。此外，在没有组织病理学检查的情况下，准确区分放射性坏死和局部肿瘤进展并不总是可行的。由于明显且不合理的风险-收益比，排除了所有患者活检和组织病理学确认的考虑。此外，认识到这一点很重要。 结论： 鉴于缺乏全面的前瞻性数据，更大规模的研究，以及关于脑干正常组织耐受性的不确定性，这项国际多中心分析表明，SRS和FSRT治疗BSM是有效且节省时间的治疗选择，风险可接受。考虑到有利的LC率，应该给小到中型BSM患者提供足够剂量的立体定向治疗。将BSM纳入SRS和FSRT的前瞻性试验似乎是合理的。 SRS和FSRT治疗BSM表现出有效性和安全性，使其成为受影响患者的合适治疗选择。 |
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