【原】用新公式绘制的正确自由能地形 -正确评价蛋白质催化剂等分子每种形式的稳定性、反应性-

发表刊登日期: 2024/05/07 用新公式绘制的正确自由能地形 -正确评价蛋白质催化剂等分子每种形式的稳定性、反应性- 重点 设计了新的公式，克服了只使用概率密度函数表示的以往公式的问题 可以不依赖分子形状的表示法来计算自由能地形 为阐明催化反应和蛋白质折叠反应的机理和制药领域做出贡献 概要图正确的自由能地形不依赖于分子形状的表示方法就可以评价谷的数量和深度。 概要 国立研发法人产业技术综合研究所(以下简称“产综研”)功能材料计算设计研究中心材料信息团队(兼产综研东北大数理前沿材料建模开放创新实验室)主任研究员中村壮伸表示，建立了不依赖反应坐标表示法的自由能地形计算方法。自由能地形被广泛应用于模拟设计的催化剂的反应如期待般进行，预测药效和副作用并运用于医药品的开发等领域。 但是，传统方法依赖于化学反应中分子立体结构变化的表示方法导出不同的自由能地形，因此定量预测和解释的理论依据很薄弱。 本研究用描述布朗运动时使用的朗之万方程来表示分子的变形运动。 通过使用那里出现的扩散系数，成功导出了不依赖于表示形状的变量的表示方法的自由能地形。 这项研究成果将为定量讨论催化反应和蛋白质折叠反应奠定理论基础。 通过使用本研究成果的公式，可以期待在催化剂和医药品的设计时提供作为依据的高质量的数据。 此外，本研究成果的详细内容于2024年3月27日(美国东部夏令时)刊登在美国物理学会学术杂志《Physical Review Letters》的电子版上。 开发的社会背景 自由能是描述蛋白质折叠和催化反应时的基本物理量，表示分子的反应性。 在形状稳定的蛋白质中，自由能较低。 在反应和折叠时，分子的形状会发生变化，自由能也会相应地变动。 自由能地形是分子各种形式的自由能的等高线表示，是联系反应热力学性质和动力学性质的重要物理量。 但是，众所周知，以往使用的自由能地形的定义不具有物理量必须满足的不变性，因此存在问题。 例如，即使表示相同的角度，也有几种不同的表示方法，例如单位圆的弧长θ[弧度]和馀弦χ=cos⁡θ，但无论使用哪种表示方法，从中得到的物理性质都必须保持不变。 当然，分子形状发生变化时，表现反应发生可能性等的自由能地形应该不依赖于分子形状的表示方法而保持不变。 但是，以往使用的自由能的定义，像选择θ和χ中的哪一个等，根据使用什么样的表示方法得到了不同的结果。 在数学上，具有不依赖于表示方法而决定值的性质的量称为标量。 也就是说，以往使用的自由能地形被定义为非标量。 这一事实意味着分子从稳定形式变形为另一种稳定形式时的自由能变化无法作为客观物理量计算。 只要使用以前的定义，物理化学的讨论就不能保证客观性，在蛋白质的折叠反应、催化反应、制药等各个领域，有可能会误解对模拟和实验中得到的数据的解释。 研究的经过 本研究关注了物理定律必须满足的条件——共变性。 共变性的原理是，例如用角度表示物理定律时，无论用单位圆的弧长θ表示变量还是用余弦χ=cos⁡θ表示变量，都能保证从角度确定的物理定律本身不变。 记述重力和黑洞等的广义相对论也使用了共变性。 在描述粘弹性体的构成方程式时，共变性被用作物质客观性原理的别名。 无论是重力还是粘弹性体，无论是催化剂还是蛋白质的折叠反应，既然要描述物理现象就必须满足共变性。 另外，本研究得到了独立行政法人日本学术振兴会的科研经费资助事业( 15K13530、19H01864、18H01188 )的支持。 研究内容 传统的自由能地形被引入为出现频率(概率密度函数)，即数据稀疏P(θ)的对数( log )乘以- t ( t为绝对温度)。 -T log⁡P (θ) 根据该定义，值会根据表示形状的变量是用θ表示还是用χ表示而变化。 实际上，如果使用χ中的数据疏密，则为-T log⁡P (χ)，但在P(θ)和P(χ)之间 P(χ) =P(θ) dθ/dχ 这样的关系，不像dθ/dχ那样一致。 自由能地形只有T log⁡(dθ/dχ)不同。 本研究采用的创意如果比喻为考虑在世界地图上叠加人口密度的数据，就很容易理解了。 人口密度相当于自由能地形。 实际人口密度必须保持不变，取决于使用什么地图。 但是，如果用不恰当的方法处理数据，可能会发生不是那样的事情。 这就是传统自由能地形的问题所在。 例如，考虑如图1灰色框内的画那样，人作为点分散在地图上的情况。 上面的圆弧是地球仪南北横放的地图，下面的线段是从与地轴垂直的方向投影制作的地图。 由于后者极附近的面积缩小得很小，用某个地区的点数除以该地区地图上的面积得到的表观人口密度在极地区会比赤道地区(中央附近)被高估。 传统的自由能地形是根据这种表观人口密度进行定量评价的。 以往的自由能地形-T log⁡P (蓝框)只关注地图(灰色框)上的表观点的疏密p，所以根据表示方法是θ(灰色框上的曲线)的地图还是χ(灰色框下的线段)的地图，谷的深度不同(蓝框) 这样的话可能会进行与实际情况不符的讨论。 因此，用“人口密度”的承担者“人”的“步幅”即运动的激烈程度将地图上的面积标准化。 本研究使用扩散系数d作为“步幅”。 地图上的步幅在极近的人们相对较小，在赤道上则较大。 根据地图上的步幅标准化的人口密度是与显示的选择无关的表示方法。 即，此次开发的自由能地形-T log⁡P √D (绿框)中，地图上的每个地方用不同的步幅d (灰色框的红色箭头)将密度标准化，因此无论是θ的地图还是χ的地图，状态a和状态b的谷的深度都相同(比较绿框的上下图)。 这样可以消除地图上的表观人口密度所具有的问题，即以往的自由能地形的问题。图1地图和其上的表观“人口密度”(灰色框的线和其上的点)、仅根据表观“人口密度”计算出的自由能地形(蓝框)、根据“步幅”(灰色框的红箭头)标准化后的根据“人口密度”计算出的自由能地形(灰色框的红色箭头) 本研究通过利用被称为朗之万方程的概率微分方程和黎曼流形的性质，成功地将自由能地形作为标量从理论上导出。 朗之万方程是描述布朗运动等扩散运动的方程，由扩散系数d表征。 利用朗之万方程，我们确定了弯曲空间黎曼流形上各点的长度尺度。 由此，可以共变地描述依赖于形状的运动，得到的自由能地形成为标量。 因此，很明显，不仅是以往使用的出现频率p (图2红框)，通过使用表示每单位时间的分子形状变化程度的扩散系数d (图2黄框)，也能够导出正确的自由能地形(图2绿框)。 本研究得到的自由能地形使得分子的结构变化和反应路径的量化能够基于在数学上保证正确性的手续进行。 这一成果有望在加深化学反应和生物分子功能相关解释方面取得创新性进展。作为从图2给定的时间序列数据中得到的量，以往的自由能地形(蓝框)仅使用概率密度函数(出现频率) p (红框)。 也可以根据时间序列数据计算扩散系数(黄色框)。 将它们组合起来就是不依赖于本研究得到的表示方法的正确的自由能地形(绿框)。 今后的计划 今后，将进行基于时间序列数据计算依赖于状态的扩散系数的算法的开发和公开等，并推进利用模拟和实验得到的自由能地形的数据分析的发展和应用。 论文信息 刊登杂志: Physical Review Letters 论文标题: derivation of the invariant free-energy landscape based on Langevin dynamics 作者: Takenobu Nakamura doi:https:///10.1103/physrevlett.132.137101用语解说 朗之万方程 概率微分方程的一种。 描述受力环境下布朗运动的方程。 标量 在空间的各点定义的量中，仅用大小表示而没有方向的量。 特别是在黎曼流形上，大小不依赖于各点的表示法而确定的量。 黎曼流形 像地球表面一样，如果只从近处看的话，是欧几里得空间(将我们生活的三维空间一般化了的空间)，但是作为整体有可能弯曲的空间。 但是，长度尺度是固定的。