利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽……在临床中如何使用？

作者：师春焕

来源：医学界内分泌频道

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是一类新型降糖药。我国目前已上市的GLP-1RA有司美格鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、贝那鲁肽，这些药品在临床中如何使用呢？我们一起学习一下。

一、种类和药物性质

周制剂包括司美格鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽和艾塞那肽微球，日制剂包括利拉鲁肽和利司那肽。

还有每天2次注射的艾塞那肽和每天3次注射的贝那鲁肽。

注：BMI-身体质量指数；T2DM-2型糖尿病

二、批准适应症

1、国内

8种GLP-1RA均批准为：单用/联用二甲双胍、磺酰脲类口服降糖药疗效不佳的成人T2DM患者的血糖控制。 其中利拉鲁肽和司美格鲁肽注射液还被批准用于降低伴有心血管疾病的成人T2DM患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。 利拉鲁肽和贝那鲁肽用于肥胖或超重适应证的上市许可申请分别于2023年3月和7月，收到国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药品注册证书》[1,2]。 2024年1月司美格鲁肽口服制剂收到国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药品注册证书》[3]，用于治疗2型糖尿病。

2、国外

除T2DM外，还用于其他领域。 利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽注射液：在美国被批准用于降低伴发心血管疾病的成人2型糖尿病患者的心血管不良事件发生风险。 利拉鲁肽注射液（3.0mg）和司美格鲁肽注射液（2.4mg）在美国被批准用于成人体质量管理，主要适用于BMI≥30kg/m2的患者，或是BMI≥27kg/m2同时伴有并发症的患者。 利拉鲁肽注射液（3.0mg）是全球第1个被美国FDA和欧洲EMA批准用于减重的GLP-1RA。

三、药理作用

部分GLP-1RA除降糖之外还有其他药理作用：

1、减重作用

GLP-1RA类药物均可不同程度地减轻患者体质量，但现阶段，只有部分药品获批了减肥治疗的适应证。参照美国糖尿病协会发表的《糖尿病医学诊疗标准2024版》^[5]推荐，利拉鲁肽和司美格鲁肽用于减重时的剂量比降糖更大。

2、心血管保护作用

目前证据表明，利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽均具有心血管保护作用。

3、肾脏保护作用

目前证据表明度拉糖肽、司美格鲁肽及利拉鲁肽均显示了良好的脏保护作用，可作为伴肾功能损害的T2DM患者的降糖药物。

4、T2DM合并非酒精性脂肪性肝病治疗作用

目前证据表明，利拉鲁肽、司美格鲁肽被证实对治疗脂肪肝有效，可减缓纤维化进程，且降低心血管风险。

5、多囊卵巢综合征（PCOS）治疗作用

在GLP-1RAs治疗PCOS的研究中，目前主要集中于短效艾塞那肽和长效利拉鲁肽。相较于单用二甲双胍，联合使用艾塞那肽或者利拉鲁肽后，PCOS患者自然妊娠数量、月经周期的频率和规律性以及体外受精妊娠率均明显改善。

四、用法用量及储存条件

注：口服司美格鲁肽未在美国获批

五、GLP-1RA禁用或慎用的患者^[6]

1、以下患者禁用：

（1）对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者；（2）糖尿病酮症酸中毒患者；（3）有甲状腺髓样癌病史或家族史的患者；（4）多发性内分泌腺瘤病2型患者；（5）确诊或疑似胰腺炎的患者；（6）计划怀孕的孕龄期女性，妊娠及哺乳期女性；（7）伴有消耗性疾病（如结核、肿瘤等）者。

2、以下患者慎用：

（1）合并炎症性肠病、糖尿病胃轻瘫的患者；（2）有胰腺炎病史或高风险的患者；（3）纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为Ⅳ级的心力衰竭患者；（4）18岁以下的T2DM患者。我国尚未批准任何GLP-1RA用于治疗18岁以下儿童T2DM患者，美国食品药品监督管理局2019年批准利拉鲁肽用于治疗10岁及以上的儿童和青少年T2DM患者。

六、肝肾功能不全的患者用药

七、儿童及青少年、妊娠或哺乳期妇女用药^[4,7]

八、不良反应及处理措施

胃肠道反应是最主要的不良反应，如恶心、呕吐及腹泻等，多为轻、中度且为一过性，多数患者可以耐受。建议从小剂量起始，逐渐加量，不耐受者应停药并及时更改为其他治疗方案。

其他常见的不良反应包括头晕头痛、心率加快、鼻咽炎等，临床上也需要注意。

使用GLP-1RA曾有报告严重的过敏反应（如速发过敏反应、血管性水肿），如发生过敏反应，应停用本品，立即给予标准治疗，并监测患者直至体征和症状消退。切勿用于既往对本药物过敏的患者。司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽与人天然GLP-1有较高的同源性，较少发生。

临床上偶有与GLP-1RA治疗相关的急性胰腺炎的病例报告，但大型随机对照试验及其Meta分析显示：与安慰剂相比，GLP-1RA治疗未增加急性胰腺炎的发生风险^[8]。出于安全性考虑，有胰腺炎病史或高风险的患者使用GLP-1RA时应谨慎，正在接受GLP-1RA治疗的患者如出现急性胰腺炎，应立即停药，其他按照急性胰腺炎的治疗原则进行及时救治。

参考文献：

[1]2023年07月27日国家药品监督管理局（NMPA）药品批准证明文件送达 https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230727153244168.html

[2]2023年03月31日国家药品监督管理局（NMPA）药品批准证明文件送达信息发布 https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230331132332108.html

[3]2024年1月26日，国家药品监督管理局（NMPA）药品批准证明文件送达信息 https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240126151815151.html

[4]广东省药学会专家组, 胰高血糖素样肽‐1 受体激动剂（GLP‐1RA）临床应用医药专家共识

[5]American Diabetes Association Professional Practice Committee.9.Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes—2024.Diabetes Care 2024;47(Supplement_1):S158–S178.

[6]《基层应用胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的指导建议》专家组,朱大龙,母义明.基层应用胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的指导建议[J].中国实用内科杂志, 2023.

[7]中华医学会内分泌学分会, 中华医学会糖尿病学分会. 胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识[J]. 中华内科杂志, 2020, 59(11):836-846.

[8]Liu Y, Tian Q, Yang J, et al. No pancreatic safety concern following glucagon-like peptide-1 receptor agonist therapies : A pooled analysis of cardiovascular outcome trials [J]. Diabetes Metab Res Rev, 2018,34(8):e3061