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结果： 在MR分析之前，作者实施了LDSC分析来检查587个IDP和中风之间的遗传相关性。发现了423个IDP-中风对的遗传相关性（P值<0.05，附加文件1：表S2）。因此，作者使用Bonferroni方法进行多重检验校正后，作者的双向MR分析的显著阈值设定为P < 5.91 × 10 −5 。在连锁不平衡（LD）修剪之后，作者使用1000基因组作为参考，使用plink选择条件独立的单核苷酸多态性（SNP）。通过RadialMR方法检测到的异常IV（附加文件1：表S3和S4）已从MR分析中移除。与潜在混杂因素相关的IV也已被移除（附加文件1：表S5和S6）。对于具有遗传相关性的423个IDP-中风对，作者仅对具有至少一个合格工具变量的对进行MR分析。在去除没有合格工具变量的对之后，前向MR分析有406对，后向MR分析有301对。如表S7和S8所示，F统计值均≥30，表明潜在的弱工具偏差可能较低。在前向MR分析中，所选变量对IDP的解释方差范围为0.10%至7.03%。在后向MR分析中，所选变量对中风的解释方差范围为0.12%至2.08%。作者使用MR Steiger过滤方法测试MR估计是否评估了真实的因果方向。如附加文件1：表S7和S8所示，工具变量对暴露的解释方差多于结果的解释方差。基于样本量的MR检验统计功效显示，作者在显著性水平为0.05时，具有80%的功效来检测正向MR分析中最小的比值比（OR）大于1.07或小于0.94，以及反向MR分析中最小的β大于0.11或小于-0.11。如附加文件1：表S9所示，14个IDP与中风之间存在24个统计显著的因果关系（图2和3）。这些IDP来自投射纤维和关联纤维。散点图显示在附加文件2：图S1中。
如图所示，图2和图3以及附加文件1：表S9显示，作者观察到11个投射纤维是与中风有因果关系的无定形蛋白质。投射纤维由传出纤维和传入纤维组成，将大脑皮层与脑部下部和脊髓连接在一起。内囊前肢是一种白质结构，携带来自前额叶皮层区域的脑干纤维和丘脑。在这个区域，作者发现了10个统计学上显著的因果关系。例如，右侧内囊前肢的MD（平均扩散率）增加一个标准差（3.76 × 10 −5 AU），与AS（动脉粥样硬化）的患病几率增加44%（OR = 1.44，95% CI 1.30至1.59，P = 9.73 × 10 −13 ），AIS（缺血性卒中）的患病几率增加39%（OR = 1.39，95% CI 1.25至1.54，P = 5.25 × 10 −10 ），以及SVS（小血管病变）的患病几率增加102%（OR = 2.02，95% CI 1.53至2.67，P = 7.51 × 10 −7 ）。左侧内囊前肢的MD也观察到类似的结果。MD是水分子平均运动性的指标。一般来说，在受损的结构化组织（例如白质束）中，由于扩散方向性的丧失，MD增加而FA（各向异性扩散程度）减少。作者还观察到右侧内囊前肢的FA与AS风险之间的负相关关系（IVW OR = 0.81，95% CI 0.73至0.90，P = 5.30 × 10 −5 ）。FA是各向异性扩散程度的测量指标。除了MD和FA之外，作者还观察到内囊前肢的ISOVF与AS或SVS的风险之间存在正相关关系（图2和3）。ISOVF是细胞外各向同性自由水的体积分数的指标。前丘腦輻射通過前丘腦束和內囊前肢將前丘腦的前部和中線核群連接到額葉。在這個區域，右側前丘腦輻射的傳導MD每增加1個標準差（4.21 × 10 −5 AU），與CES的上限機率增加了51％（OR = 1.51，95％ CI 1.25至1.83，P = 2.62 × 10 −5 ）。冠状放射束是一个关键的白质结构，由传入和传出纤维连接大脑皮层和脑干。在这个区域，作者发现了6个统计学上显著的因果关系。左侧上冠状放射束的ISOVF增加一个标准差（0.02 AU），与AS的概率增加32%相关（OR = 1.32，95% CI 1.17至1.49，P = 3.57 × 10 −6 ），以及AIS的概率增加35%（OR = 1.35，95% CI 1.18至1.55，P = 1.12 × 10 −5 ）。同样，右侧后冠状放射束的ISOVF增加一个标准差（0.02 AU），与AS的概率增加32%相关（OR = 1.32，95% CI 1.18至1.47，P = 8.74 × 10 −7 ）。具体而言，作者观察到左侧后冠状放射束的MD（OR = 1.41，95% CI 1.22至1.64，P = 6.35 × 10 −6 ），右侧上冠状放射束的MD（OR = 1.39，95% CI 1.2至1.6，P = 1.00 × 10 −5 ），以及左侧上冠状放射束的MD（OR = 1.45，95% CI 1.25至1.68，P = 6.77 × 10 −7 ）都与CES的风险呈正相关。如图所示，图2和图3以及附加文件1：表S9显示，作者观察到3个关联纤维的无序蛋白质（IDPs）与中风有因果关系。关联纤维是连接同一侧不同皮层区域的纤维。外囊是位于脑中的一系列白质束，位于壳核和隔间之间。它由背侧的壳皮质纤维和腹侧的联合束和额极后极束组成。在这个区域，右侧外囊的MD每增加1个标准差（3.74 × 10 −5 AU），与SVS风险上升176%的概率相关（IVW OR = 2.76，95% CI 2.07至3.68，P = 5.87 × 10 −12 ）。连接额叶、枕叶和顶叶的上额-枕束是一条直径为2-3毫米的关联纤维束。在这个区域，右侧上额-枕束的平均扩散系数（MD）每增加一个标准差（7.43 × 10 −5 AU），与AS风险增加39%的几率相关（IVW OR = 1.39，95% CI 1.25至1.56，P = 6.70 × 10 −9 ），AIS风险增加38%的几率相关（IVW OR = 1.38，95% CI 1.21至1.57，P = 1.06 × 10 −6 ），以及SVS风险增加135%的几率相关（IVW OR = 2.35，95% CI 1.74至3.17，P = 2.65 × 10 −8 ）。左侧上额-枕束的MD也呈现类似的结果（图2和3）。如图所示，图2和图3以及附加文件1：表S10显示，作者在前向MR分析中没有检测到中风风险对IDPs的显著因果效应。然而，作者发现证据表明，遗传决定的更高中风风险与胼胝体体部的ISOVF增加相关（β = 0.22，95% CI 0.14至0.33，P = 3.22 × 10 −7 ，图2和图3），胼胝体是一种联合纤维。附加文件2：图S2显示了散点图。联合纤维连接一个半球的区域与对侧半球的区域，胼胝体是最大的联合纤维。它使作者能够感知深度并使作者大脑的两侧进行交流。作者进行了敏感性分析，以验证双向MR得到的结果。首先，留一法分析显示没有单个SNP驱动因果估计（附加文件2：图S3和S4）。其次，MR-Egger截距的所有关联都接近于零，表明没有检测到显著的多效性（附加文件1：表S11-12）。此外，计算了Cochran's Q和Rucker's Q'统计量，以检查IVW和MR-Egger方法的异质性存在。如附加文件1：表S11-12所示，没有检测到显著的异质性证据。总结 作者确定了 14 个具有统计学显著证据的 IDP 对中风或中风亚型的因果效应。作者还确定了中风对一个联合纤维 IDP 的潜在因果效应。这些发现可能指导进一步的工作，以在脑成像水平上确定预防策略。
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