【原】【文献快递】初始主要的放射外科治疗散发性前庭神经鞘瘤失败后的重复放射外科治疗:国际多中心研究

ICON伽玛刀 2024-05-15 发布于上海

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《OTOLOGY & NEUROTOLOGY 》杂志2024年6月 1日刊载[45(5):587-593.]美国Mayo Clinic、挪威Karl R Khandalavala , Hans A Herberg , Emily Kay-Rivest ,等撰写的《初始主要的放射外科治疗散发性前庭神经鞘瘤失败后的重复放射外科治疗:国际多中心研究。Repeat Radiosurgery for Sporadic Vestibular Schwannoma After Primary Radiosurgical Failure: An International Multi-institutional Investigation》（doi: 10.1097/MAO.0000000000004189.）。

目的:

描述散发性前庭神经鞘瘤(VS)患者在初始主要的立体定向放射外科(SRS)失败后接受重复立体定向放射外科(SRS)治疗的结果。

自从Lars Leksell在20世纪50年代首次描述伽玛刀(GK)立体定向放射外科(SRS)以来，这种方式越来越多地用于治疗散发性前庭神经鞘瘤(VS)，从1968年到2019年，估计累计有125,000例使用GK治疗。最近的研究估计，25%至30%的中小型散发性VS现在接受初始主要的SRS治疗。初始主要的SRS治疗后的肿瘤控制率为90%至98%。报告结果的可变性部分解释了治疗失败定义的差异，包括任何肿瘤生长，连续磁共振成像的持续肿瘤生长，症状性生长，需要任何重复治疗，或需要随后的补救性显微手术。

失败的主要危险因素可能包括治疗前较高的肿瘤生长速率和治疗时肿瘤体积增加。当代SRS治疗方案在颅神经预后和颅内并发症方面表现出良好的安全性。使用当代治疗参数，新发面神经麻痹估计为1%或较少，治疗后第一年内一过性面肌痉挛约为5%。初始主要的SRS治疗后三叉神经功能障碍的发生率估计为4%或更低，特别是在中小型VS中，颅内并发症如脑积水、脑干水肿和卒中是罕见的，(<1%)。初始主要的SRS治疗后治疗失败的传统模式是补救性显微手术切除。在既往SRS治疗的患者中，研究表明，与初次显微手术切除相比，补救性显微手术与大体全切除率降低和面神经麻痹率升高相关。由于SRS治疗的良好疗效和安全性，一些中心现在考虑重复SRS治疗，尽管目前可获得的有限的公开数据支持重复SRS治疗。在这种情况下的疗效和安全性。重复SRS有几个理论上的担忧，包括对邻近解剖的较高累积辐射剂量，先前的放射抵抗导致继发性失效，恶性变性或继发性肿瘤，以及额外辐射后与显微手术切除相关的风险增加。本研究的主要目的是检查初始主要的SRS治疗失败后再次SRS患者的临床特征，并描述重复SRS治疗的结果，特别关注局部毒性、面神经预后和肿瘤控制。

材料和方法：

研究设计:多中心历史队列研究。

环境:5家三级保健转诊中心。

患者:成人≥18岁散发性VS。

干预:用SRS进行一次和重复治疗。

主要观察指标:重复SRS治疗后无显微手术生存率。

经五个参与中心的机构伦理审查委员会批准后(挪威131992015/2331;纽约大学s20-01790;梅奥15 - 008224;斯坦福大学43337分;德克萨斯大学西南分校(112016-004)，完成了一项多中心历史回顾。

纳入标准指定了主要接受SRS治疗的散发性VS的成年(≥18岁)患者，然后在2006年至2022年期间接受重复SRS治疗。如果患者之前接受过显微外科手术切除或患有NF2相关的神经鞘瘤病，则排除在外。

根据美国耳鼻喉头颈外科学会(AAO-HNS)指南，对听力测量结果，包括纯音测听检查(PTA)、单词识别评分(WRS)和听力等级，进行报告。PTA计算为受累耳在0.5、1、2和3 kHz时分贝听力水平(dB HL)的听阈平均值。当3-kHz测试不可用时，使用2和4 kHz的平均dB。根据AAOHNS指南测量肿瘤大小，并使用House-Brackmann (HB)系统对面神经功能进行分级。采用Kaplan-Meier法估计补救性SRS治疗后的无显微手术生存率。采用SAS 9.4版(SAS Institute, Cary, NC)进行统计分析。

结果:

在所有机构中，32例患者在初次SRS治疗后进行了重复SRS治疗。大多数患者(74%)的肿瘤在初始主要的SRS治疗处伴有桥小脑角延伸(中位尺寸为13.5 mm[四分位数间距，7.5-18.8]mm)。在初次SRS后，患者在中位4.8年(四分位数范围为3.2-5.7年)进行了重复SRS治疗。

治疗方式方面，30例(94%)患者首次接受伽玛刀治疗，31例(97%)患者再次接受伽玛刀治疗。肿瘤中位体积从初次SRS时的0.970 cm³增加到二次SRS治疗时的2.200 cm³。2例患者在初次SRS后神经功能恶化，2例患者在重复SRS后面神经功能恶化。重复SRS无颅内并发症发生。无显微手术生存率(95%置信区间;重复SRS治疗后1、3、5年仍有危险的患者分别为97%(90-100%，24例)、84%(71-100%，13例)和68%(48-96%，6例)。反复放射外科治疗后诊断为恶性肿瘤1例。

总共有32名患者符合纳入标准，组成了研究队列。初始主要的SRS治疗的中位年龄为62岁(四分位数范围[IQR]， 49-70岁)，72%的患者为女性(表1)。

根据研究的纳入和排除标准，没有患者既往有过显微手术。对于初始主要的SRS治疗的肿瘤特征，27例患者有可用于审查的预处理图像；7例(26%)肿瘤局限于内耳道，中位大小为11.8 mm (IQR, 9.0 - 12.7 mm)， 20例(74%)肿瘤呈桥小脑角(CPA)延伸，中位大小为13.5 mm (IQR, 7.5 - 18.8 mm)。肿瘤大小在初始和重复SRS治疗中增加，只有1例(3%)患者的肿瘤仍局限于内耳道，30例(97%)患者在重复SRS治疗中有CPA扩展，中位大小为14.1 mm (IQR, 10.9-18.8 mm)(表2)。

在初始主要和重复SRS治疗中有CPA扩展的20例肿瘤中，CPA肿瘤大小的中位增加为3.9 mm (IQR, 2.0-7.2 mm)。对于主要治疗方式，30例(94%)接受了使用Leksell GK (瑞典斯德哥尔摩，Elekta，)的SRS治疗，最大和边缘剂量的中位数分别为25 Gy (IQR, 24-27 Gy)和12 Gy (IQR, 12 - 12.5 Gy)，处方等剂量线中位数为50% (IQR, 49-50%)。

对其余2例(6%)患者使用射波刀(CK;加州Sunnyvale,Accuray公司 )，他们都接受了3次分割，最大剂量分别为23和24 Gy，边缘剂量为18 Gy。中位肿瘤体积为0.970 cm3 (IQR, 0.372-3.500 cm3)， GK的中位等中心数为8.5 (IQR, 5-13)。在初始主要的SRS的30天内没有出现卒中或脑积水等主要并发症(表2)。所有患者在初始主要的SRS后4.8年(IQR, 3.2-5.7年)检测到持续体积肿瘤生长后接受重复SRS治疗。一部分患者(7;22%)有伴随生长的症状，尽管大多数(25;78%)无症状。在治疗方式方面，31例(97%)患者接受了与初始治疗参数相似的GK治疗，最大中位数剂量为24 Gy (IQR, 24 - 26 Gy)，边缘中位数剂量为12 Gy (IQR, 12 - 12 Gy)，中位处方等剂量线为50% (IQR, 48-50%)，其中1例患者接受了与初始治疗参数相同的CK重复SRS治疗(3次，最大剂量为23 Gy，边缘剂量为18 Gy)。在重复SRS治疗中，中位肿瘤体积和等中心数(GK)分别增加至2.200 cm3 (IQR, 1.290-6.110 cm3)和14.5 (IQR, 9-23)。重复SRS 治疗30天内无卒中、脑积水等重大并发症(表2)。29例患者在初始主要的SRS治疗时有听力数据，27例患者在重复SRS治疗前有听力随访。在初始SRS治疗时，PTA和WRS的中位值分别为39 dB (IQR, 23-71 dB)和87% (IQR, 20-100%)。重复SRS治疗时，中位PTA恶化至76 dB (IQR, 49-120 dB)，中位WRS恶化至0% (IQR, 0-72%)。从初始主要的SRS到重复SRS, 100% WRS的患者百分比从32%下降到17%(表2)。同样，听力正常(AAO-HNS A/B级)的患者百分比从59%下降到21%。所有32例患者在初始主要的SRS治疗时均表现出正常的面神经功能(HB I)。在重复SRS治疗前，30例(94%)功能维持正常，2例功能恶化，1例降至HB II级, 1例降至HB IV级。在重复SRS治疗后的短期随访中，1例患者的HB II级功能恶化。在中位随访1.8年(IQR, 0.7-3.0年)时，29例患者有长期HB分级数据，其中26例为HB I级, 2例为HB II级, 1例为HB V级(表3)。在重复SRS治疗后，有31例患者有肿瘤控制信息，其中7例肿瘤生长中位为1.2年(IQR, 0.8-2.4年)，其中6例需要进行显微手术。图1和图2分别展示了重复SRS治疗后肿瘤控制的患者和重复SRS后间隔生长需要后续显微手术切除的患者的治疗过程示例。另一名患者在重复SRS后6.4年接受了难治性三叉神经痛的显微手术，未见肿瘤生长。重复SRS治疗后1年、3年和5年的无显微手术生存率(95%置信区间，仍有风险的人数)分别为97%(90-100%，24)、84%(71-100%，13)和68%(48-96%，6)(图3)。术后随访中位数为2.7年(IQR, 0.8-3.9年)。

图8。1例散发性前庭神经鞘瘤(VS)患者在初始主要SRS后肿瘤生长后接受重复立体定向放射手术(SRS)的治疗过程。T1加权钆后磁共振成像序列显示左侧管内VS，间隙生长并延伸至桥小脑角。A，初始伽玛刀(GK)治疗(边缘剂量12 Gy, 50%至等剂量线，0.340 cm³治疗体积)。B，初始GK治疗后14个月，肿瘤持续稳定。C，初始GK治疗后66个月有持续增长的证据。D，间隔期肿瘤生长初始GK治疗后68个月重复GK治疗(边缘剂量12 Gy, 50%至等剂量线，2.1 cm³治疗体积)。E，重复GK治疗后6个月，初始治疗反应。F, GK后72个月无间隔期肿瘤生长证据。

图9。散发性前庭神经鞘瘤(VS)患者的治疗过程，采用初始主要的和重复立体定向放射外科(SRS)以及随后的显微外科手术切除持续生长的肿瘤。T1加权钆剂后磁共振成像序列显示右侧前庭神经鞘瘤延伸至小脑桥脑角。A，初始伽玛刀(GK)治疗(边缘剂量12 Gy, 45%至等剂量线，3.83 cm³治疗体积)。B，初始GK治疗后6个月无持续增长的证据。C，间隔期肿瘤生长初始GK治疗后28个月重复GK治疗(边缘剂量为12 Gy, 51%至等剂量线，6.11 cm³治疗体积)。D，重复GK治疗后5个月，GK治疗有反应。E，重复GK治疗后9个月，随后肿瘤生长。F，重复GK治疗后11个月，随后显微外科大体切除肿瘤。

图10。初始主要立体定向放射外科(SRS)治疗后接受重复立体定向放射外科(SRS)患者的无显微手术生存率。重复SRS治疗后1、3和5年无显微手术生存率(95%置信区间，仍有风险的人数)分别为97%(90-100%，24)、84%(71-100%，13)和68% (48-96%，6)。

讨论：

在这项多机构研究中，32例因散发性VS而接受初始主要SRS治疗后再次SRS治疗的患者，重复SRS治疗的总体安全性与初始主要的SRS治疗相当，除了下面进一步讨论的1例后续恶性肿瘤外，我们的队列中没有明显的术后并发症。然而，长期肿瘤控制率明显低于初始主要的SRS治疗: 5年肿瘤控制率为68%，而初始主要的SRS治疗后10年肿瘤控制率为90%至95%。Balossier和他的同事最近对194例接受重复SRS治疗的患者进行了荟萃分析，他们的队列中有16.1%的患者在5年时表现出生长，其中一小部分患者需要补救性显微手术切除术。

Iorio等进行了迄今为止最大的多中心重复SRS研究，包括在8个中心进行GK的76例重复SRS治疗患者，只有8例患者(11%)在重复SRS治疗后需要显微外科补救。然而，他们的队列中有32%(76例患者中的24例)在重复SRS治疗之前接受了显微手术切除，这混淆了结果并限制了与当前研究的直接比较。Lonneville等对27例患者进行了类似的研究，其中4例患者在重复SRS治疗后需要再治疗，总再治疗率为15%，但44%(27例患者中的12例)在重复SRS治疗前接受了显微手术切除。虽然这些研究的总再治疗率较低，但他们增加了在初始SRS治疗之前或初始主要的SRS与再次SRS治疗之间进行间隔显微手术切除的混淆变量。我们的队列排除了在重复SRS之前进行过任何形式显微手术的患者，这可能是与现有文献相比，无治疗生存率较低的原因。显微外科手术减少了肿瘤的总体积，切断了肿瘤残余的血管，允许治疗更小的区域。此外，显微手术后残留的肿瘤可能更难在放射影像学上确定，因此使用更大的治疗量来避免“缺失”肿瘤，导致比先前未切除的明确肿瘤给予更高的总治疗剂量。

我们发现，首次和重复SRS治疗使用几乎相同的治疗参数，GK的中位最大剂量分别为25和24 Gy，两者的中位边缘剂量均为12 Gy。较低的边缘剂量与复发的可能性增加有关，特别是当边缘剂量小于11Gy时，尽管考虑到初始SRS时的中位剂量为12Gy，这可能不是我们的队列治疗失败一个强有力的驱动因素。此外，一些系列报道了局部照射肿瘤进展区域，而不是重复SRS治疗时的整个肿瘤。在我们的研究中，每个肿瘤都接受初始主要的和重复SRS治疗的整体照射，排除了部分照射与治疗失败的潜在关联。

在初始主要SRS和重复SRS之间，患者继续经历进行性听力损失，中位PTA从39增加到76 dB，中位WRS从87%下降到0%。相比之下，在一些研究中，初始主要SRS治疗后5年和7年的功能性听力保存率分别为48%和34%。根据我们的数据，初始主要SRS治疗患者未达到肿瘤控制的患者听力损失更明显，并且在既往研究中，初始主要SRS治疗后肿瘤体积增大与听力损失相关。重复SRS治疗前的中位听力损失为0%，重复SRS治疗后的听力结果很难表征，因为只有一小部分队列保持了可使用的听力。

对于面神经问题，我们对29名患者进行了长期随访。在这29例患者中，2例患者在HB II时有轻度抑郁功能，1例患者在初次SRS后恶化，1例患者在重复SRS后恶化。另有1例患者在初次SRS和重复SRS后面神经功能明显恶化;然而，这也是肿瘤持续生长的患者，需要补救性显微手术切除，最终病理符合恶性周围神经鞘肿瘤。总的来说，在重复SRS后的长期随访中，我们的队列中约有90%的人面神经功能正常，这比文献报道的要低，重复SRS后面神经病变的总体估计为4.2%(27)。在其他颅神经病变方面，我们的队列中有一名患者接受了显微手术治疗顽固性面神经疼痛，尽管在重复SRS治疗后，三叉神经功能障碍总体上估计为10%。

在我们的队列中，总体疾病特异性死亡率较低，单个患者的死亡与肿瘤有关。患者最终病理为恶性周围神经鞘肿瘤，这提出了放射诱导恶性肿瘤的问题。Cahan放射诱导恶性肿瘤的标准规定:1)肿瘤发生在先前的照射野内；2)放射治疗与肿瘤发展之间存在数年的潜伏期；3)初始肿瘤与放射诱导肿瘤之间存在组织学差异；4)患者缺乏致癌遗传易感性。在我们的病例中，由于初始治疗时的病理情况不明确，因此满足了四项标准中的三项，尽管最终病理显示在组织学上良性神经鞘瘤的邻近背景下存在恶性肿瘤。SRS治疗后VS的恶性转化是罕见的，特别是在没有NF2相关神经鞘瘤病的患者中，并且通常发生的潜伏期比该患者所观察到的要长。虽然该病例不能明确归因于放射诱导的恶性肿瘤，但它确实强调了在考虑对初始SRS治疗失败的患者进行重复SRS治疗时考虑该并发症的重要性。

重复SRS治疗的总体疗效可能受到初始主要SRS治疗文献中报道的因素的影响，如肿瘤总体大小、预处理生长速度和肿瘤结构。从放射生物学的角度来看，高氧合的小肿瘤对SRS治疗的反应更好，据报道，肿瘤体积大于6 cm³的肿瘤控制率为81%，而小于0.5 cm³的肿瘤控制率为90 - 95%。Marston等和Killeen等均证实，在初始主要的SRS治疗中，治疗前肿瘤生长速度增加超过2.5 mm/年与肿瘤控制率降低之间存在关联。当考虑重复SRS治疗时，与较小的、生长较慢的肿瘤相比，肿瘤扩大速度超过2.5 mm/年或总体积大于6 cm³可能有较高的重复SRS失败风险。历史上，囊性结构的VSs被认为放射反应较差，但当代数据表明，囊性VS与非囊性肿瘤具有同等的控制作用，因此，可以考虑将重复SRS用于治疗囊性VS，并期望与非囊性VS具有相似的肿瘤控制率。在NF2人群中，初始主要SRS治疗提供了良好的长期肿瘤控制，与散发性VS相当，初始治疗后VS恶性转化或其他辐射诱导肿瘤的发生率非常低。鉴于辐射诱发恶性肿瘤的罕见性，总体风险很难量化，尽管重复SRS提供了额外的致癌暴露，应该与替代管理策略(如继续观察或显微外科手术切除)的风险相平衡。

我们的研究有一些局限性，主要与重复SRS治疗的患者数目较少有关，这是由于初始主要的SRS治疗的高效率，以及传统上首选显微手术治疗初始主要的SRS治疗后治疗失败。此外，没有一个标准的适应证或患者特征集使患者有资格接受重复治疗或选择SRS治疗作为重复治疗方式而不是显微手术切除。最后，由于各中心数据的异质性，某些SRS治疗参数，如耳蜗受照剂量，无法提取。尽管一些作者主张在SRS治疗参数(如耳蜗剂量和SRS治疗后的听力损失)之间有很强的联系，但这仍然存在争议，并且在治疗计划中没有统一考虑。因此，在重复SRS环境下，耳蜗剂量与听力损失之间的关系未被研究。