【原】Nat Commun丨浙江大学徐晗团队新研究揭示治疗恐惧新途径

脑声常谈 2024-05-15 发布于上海

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阐明恐惧的神经基础可以更有效地治疗精神疾病中常见的适应不良恐惧。虽然基底前脑（BF）在恐惧学习中起着重要作用，但其在恐惧表达和潜在的神经元和回路中的功能却知之甚少。

基于此，2024年5月13日浙江大学医学院/附属第二医院徐晗教授研究团队在Nature communications杂志发表了“The basal forebrain to lateral habenula circuitry mediates social behavioral maladaptation”揭示了基底前脑到外侧缰核回路介导社交行为适应不良。

在这里，作者报道了雄性小鼠在经历社会恐惧调节后，BF谷氨酸能神经元会被社会刺激强烈激活。对这些兴奋性神经元的细胞类型特异性抑制在很大程度上减少了社交恐惧的表达。在回路水平上，BF谷氨酸能神经元与外侧缰核(LHb) 神经元建立功能性接触，并且这些连接在条件反射小鼠中得到加强。此外，光遗传抑制BF-LHb谷氨酸能通路显著降低了社交恐惧反应。这些数据揭示了BF通过其对LHb的谷氨酸能投射在恐惧表达中的一个重要功能，并表明选择性靶向BF-LHb兴奋性回路可以缓解相关疾病中的适应不良恐惧。

图一社交恐惧的表达与BF的过度活跃有关

作者首先对成年雄性小鼠进行社交恐惧调节（SFC）范式诱发社交恐惧行为。在SFC过程中，当研究刺激小鼠时，每次都会施加足部电击（1s，0.6mA）。为了探究BF神经元在社交恐惧期间的实时尖峰活动，在单室装置（20×40×20cm）中对自由行为的小鼠进行多通道电生理记录，同时它们在单室装置（20×40×20cm）中进行社交接近回避任务，其中一个小的圆柱形笼放置在一侧的中间。其中，随机选取10只小鼠进行SFC（C）实验，其余13只无SFC体验的小鼠作为非条件对照（UC）。在测试过程中，只分析了那些超过2秒的社交探索行为，以准确地表征神经元活动，条件反射小鼠的社交探究数量降低。作者检测了所有测试中前六次互动回合的峰值活动，在两组小鼠中发现了BF神经元不同的放电模式。与基线活动相比，在记录的UC小鼠和条件小鼠中，在社交互动过程中它们的放电率增加、减少或没有变化。与UC小鼠相比，条件小鼠在社交互动期间BF神经元的平均放电率更高。同样，条件反射小鼠的BF神经元放电率变化百分比也较高。这些发现表明，在社交恐惧表达过程中，BF神经元的一个子集被大量招募。

图二抑制BF谷氨酸能神经元可减少社交恐惧

为了进一步确定BF细胞类型在社会恐惧中的确切作用，作者运用化学遗传学选择性地抑制了这三种BF细胞类型，并研究了它们对动物社交行为结果的影响。脑片膜片钳记录显示，化学遗传学干预可以有效抑制这些神经元。病毒输注4周后，采用三箱社交互动任务来评估经历SFC的小鼠抑制BF谷氨酸能神经元后的行为效应。作者发现，与对照组相比，抑制BF谷氨酸能神经元后动物社交互动指数显著增加。此外，作者还进行了旷场测试，以评估抑制BF谷氨酸能神经元后小鼠的运动和焦虑样行为。结果表明抑制BF vGluT2神经元对动物的运动或焦虑样行为没有明显影响。这些发现表明，BF vGluT2神经元的化学遗传学抑制减少了SFC后小鼠的社交恐惧。为了进一步研究BF vGluT2在更自然的条件下对社会恐惧的作用，还采用了亚慢性社交挫败应激范式来诱发社交恐惧。发现与中性笼中的研究相比，BF vGluT2神经元在与CD1刺激小鼠的社交互动过程中被强烈激活。此外，BF vGluT2神经元的化学遗传学抑制降低了社交挫败引起的社会恐惧表达。有趣的是，作者发现BF vGluT2神经元也对经典的电击配对气味范式有反应，CS（巧克力气味）-US（足部电击）关联，抑制这些神经元抑制气味引起恐惧表达。这些观察表明，BF vGluT2神经元在社交相关恐惧行为和非社交恐惧学习中具有普遍作用。

图三 BF谷氨酸能神经元被社交恐惧表达所激活

为了进一步研究单个BF vGluT2神经元在社交恐惧表达过程中的实时峰值活动，作者在自由运动的小鼠中进行了体内电生理记录。在每个记录阶段结束时，分别施加10或20 Hz的蓝光刺激，共鉴定出147个vGluT2神经元。条件反射小鼠的社交互动数量减少。检测了前6次社交互动回合的峰值活动，发现两组小鼠中BF vGluT2神经元的放电模式不同。与基线活动相比，在UC小鼠和条件小鼠中，vGluT2神经元在社交互动过程中的放电率都出现了增加、减少或没有变化。有趣的是，作者发现条件小鼠的大多数BF vGluT2神经元在社交互动中表现出增加的放电率明显高于UC小鼠。因此，在条件小鼠中，BF vGluT2神经元的平均放电率高于UC小鼠。此外，条件反射小鼠的放电率变化百分比也较高。这些观察结果揭示了BF谷氨酸能神经元的过度活跃与社交恐惧行为之间的密切联系。