3月21日，《Nature》报道了印度开发出一款用于血液癌症治疗的异体嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法，即NexCAR19。早期临床试验显示，大多数人在1个月的随访中肿瘤完全消失或缩小。值得注意的是，其单次治疗费用在3万至4万美元之间，其成本仅为全球同类商业产品的十分之一。印度是怎么把CAR-T价格打下来的？疗效如何？安全性如何？印度CAR-T治疗血液性肿瘤，1个月完全消失或缩小！去年10月，印度批准了NexCAR19用于治疗15岁及以上患者的B细胞淋巴瘤和B急性淋巴细胞白血病。早期临床试验数据显示，在接受NexCAR19治疗的33位患有不同形式淋巴瘤和白血病的成年患者中，有19人在1个月的随访中肿瘤完全消失，另外4个人的肿瘤缩小了一半，总体缓解率为70%。此外，研究人员还将对试验参与者进行至少5年的随访。研究成员正在准备NexCAR19癌症治疗（来源：ImmunoACT官网）NexCAR19单次治疗费用在30000至40000美元之间，远低于美国市场上CAR-T疗法的费用（370,000至530,000美元，不包括医院费用和治疗副作用的药物费用）。据了解，这款CAR-T疗法价格降低的关键原因之一，就是在印度本土完成了NexCAR19的开发和临床，还找到了一种更便宜的大规模生产工程细胞的方法，避免了昂贵的自动化机械的需求，即采用印度本土制造的慢病毒载体进行生产。虽然CAR-T疗法在实体瘤领域仍需要突破重重困难，但现阶段研究人员已经提出了对抗实体瘤的新策略，包括改造CAR-T细胞以提高对抗元的识别能力、多靶点联用、改善浸润和转运以及解除免疫抑制等。通用型CAR-T：ALLO-316治疗肾癌，疾病控制率达100%ALLO-316是一款针对CD70靶点设计的通用型CAR-T细胞，敲除了TCR（T细胞受体）以减少GvHD（移植物抗宿主病）的发生，敲除CD52基因以允许使用ALLO-647（一种人源化抗CD52 mAb）选择性地耗尽宿主T细胞，而不影响异基因CAR-T细胞。在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，公布了ALLO-316治疗转移性透明细胞肾细胞癌的I期试验结果。ALLO-316疗法治疗转移性透明细胞肾细胞癌的1期临床试验结果入组患者均在使用免疫检查点抑制剂和血管内皮生长因子靶向治疗后有进展或因毒性而停药，在预处理后第0天以递增剂量静脉输注（40-240×106异基因CAR+细胞）。共入组17例，有18%的患者肿瘤大幅度缩小，共82%的患者疾病得到控制，没有进一步加重。对于9例CD70阳性的患者，则有33%的患者肿瘤大幅度缩小，疾病控制率达100%。化疗+CAR-T：CT041治疗胃肠道癌症，83.3%患者肿瘤消退2022年5月，发表在《Nature Medicine》的关于Claudin18.2靶向CAR-T细胞（CT041）治疗消化系统肿瘤的1期试验结果公布，37名患者中有36名发现可测量的靶病变。其中，30例（83.3%）患者出现肿瘤消退。所有患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为48.6%和73.0%。所有患者的中位无进展生存期（mPFS）为3.7个月， 6个月时的总生存期（OS）为80.1%。
36例患者应用CT041后肿瘤大小变化以及最佳反应情况CAR-T细胞的制备流程如下：通过Ficoll密度梯度离心进一步分离和纯化收集的外周血单核细胞（PBMC）。然后，将PBMC接种在补充有人IL-2的培养基中，并将Dynabeads CD3/CD28 用于T细胞活化。激活后，用编码CAR-CLDN18.2 的慢病毒载体转导T细胞。在细胞数量达到剂量要求后收获并配制CAR-T细胞。
在这项试验中，大多数患者（75.7%）接受了多次CAR-T细胞输注，并且还对患者进行了预处理。除了标准的氟达拉滨加环磷酰胺淋巴去除外，他们还接受了纳贝-紫杉醇或吉西他滨治疗。在细胞制备上，CAR-T的生产总体可分为质粒、病毒和细胞产品三个部分，可细分为：①收集PBMC，分离和富集T细胞；②活化T细胞；③CAR基因的转导；④体外CAR-T细胞的扩增、冷冻保存及运输；⑤最终回输患者体内。CAR基因的转导是制备CAR-T的关键环节，即利用载体将CAR基因转移到T细胞中。理想的载体应该具有转染效率高、稳定性好，不引起机体免疫反应等特点。目前，常用的载体分为病毒载体（如γ-逆转录病毒、慢病毒载体等）和非病毒载体（转座子转染、电穿孔等技术等）。其中，病毒载体具有较高的转染效率和T细胞转导质量，应用广泛，约占所有转染方式的95%。然而，慢病毒载体的生产过程需要满足GMP（药品生产质量管理规范）级别要求、需要进行额外的放行检测、需要昂贵的转染试剂和质粒、需要瞬时转染大量的质粒DNA、需要进行可复制病毒的检查等，因此高昂的生产成本导致CAR-T定价居高不下。在美国，为50人的试验购买足够的慢病毒载体可能花费高达80万美元，然而制造NexCAR19的印度团队自己制造了这种基因递送载体。另外，在整个过程中，质量控制检测必不可少。从CAR-T的收集到回输，整个流程的耗时多在10-25天左右。在CAR-T的整个生产过程中，占用成本最多的是培养及转导CAR-T所用的培养液、质粒、核酶、病毒载体等耗材，占用了总成本约49%-51%。目前，仍然没有开发出一个成熟的，完全可被接受的CAR-T生产工艺过程，许多CAR-T产品使用人工操作、非常耗时耗力，而且难以扩大，且失败率很高。同时，整个CAR-T制备工艺非常复杂，而相对应的生产工艺过程的优化却较为缓慢。的确，CAR-T药物的高售价始终成为影响其可及性的关键，印度开发的NexCAR19在载体生产环节实现了生产成本的降低，有利于提高癌症治疗的可及性，并给研发人员提供了一个策略，有望在降低生产成本、保证疗效的前提下，改善更多实体瘤患者的预后。[1]Mallapaty S. Cutting-edge CAR-T cancer therapy is now made in India - at one-tenth the cost. Nature. 2024 Mar;627(8005):709-710. doi:10.1038/d41586-024-00809-y. PMID: 38514877.[2]AACR: Novel allogeneic CAR T cell therapy delivers promising early results in patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma[3]Qi C, Gong J, Li J, Liu D, Qin Y, Ge S, Zhang M, Peng Z, Zhou J, Cao Y, Zhang X, Lu Z, Lu M, Yuan J, Wang Z, Wang Y, Peng X, Gao H, Liu Z, Wang H, Yuan D, Xiao J, Ma H, Wang W, Li Z, Shen L. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2022 Jun;28(6):1189-1198. doi: 10.1038/s41591-022-01800-8. Epub 2022 May 9. PMID: 35534566; PMCID: PMC9205778.声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。
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