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赵馨悦, 魏来. 假性肝硬化的研究进展 [J] . 中华肝脏病杂志, 2024, 32(3) : 273-278. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20231212-00276. 正文 我国学者刘智慧等[1]曾就恶性肿瘤肝转移假性肝硬化的发病机制及诊疗的研究进展进行了综述，介绍了这一病变肿瘤转移、化疗药物相关的可能发病机制，"肝小叶癌"、大结节性肝硬化的影像学表现，腹水、脾肿大、食管胃底静脉曲张等临床表现。此前，1924年首次有学者描述了一种被称为"肝小叶状癌"的疾病[2]，他们在1例37岁乳腺癌女性的尸检中观察到肝脏轮廓呈分叶状。在后续的70年中，几篇个案报道同样在乳腺癌肝转移患者中观察到这一现象，患者均存在肝包膜表面内缩、肝叶比例失调等变化。有学者回顾分析了22例确诊乳腺癌伴肝转移后1～15个月的腹部CT（均接受全身化疗）资料，其影像表现符合前述"肝小叶状癌"改变：弥漫性或局灶性肝包膜皱缩、伴结节样轮廓，以转移瘤周围肝被膜为主，肝内转移灶亦可观察到周围组织皱缩；其中7例患者有完整的肝组织活检提示：结节性再生增生（nodular regenerative hyperplasia, NRH）。根据以上变化该报道提出"假性肝硬化，pseudocirrhosis"这一概念[3]。 目前，针对假性肝硬化的流行病学特点、常见病因及发病机制、临床表现、预后及治疗等情况的综合报道较少，现有的临床研究以个案报道及小样本观察性研究为主。目前，已有荟萃分析的文献来源以个案报道和队列研究为主，描述尚不清晰，无法给出更为精确的评价和预测。现根据已有个案报道、观察性研究及已有的荟萃分析结果，就假性肝硬化的流行概况、病因、发病机制、诊断、治疗及预后等研究进展进行综述。 流行病学 目前，尚无大型流行病学调查及前瞻性研究对假性肝硬化的发病率、患病率、易感染人群等进行详细阐释。根据已有的个案报道和队列研究，假性肝硬化在乳腺癌人群中最为常见，50%～75%的肝转移患者会发展为假性肝硬化，这些患者多在治疗期间使用全身化疗方案；其他恶性肿瘤患者，如结肠癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肺腺癌、甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、黑色素瘤等，也可以观察到此类肝脏病变[3]。 截至目前，仅1篇发表于2022年的系统综述与荟萃分析对假性肝硬化在各类恶性肿瘤中的发病情况进行了分析[3]：共纳入62篇报道、389例患者，其中51篇个案报道（64例）、5篇病例系列报道（35例）及6篇观察性研究（290例）。大多数研究来自北美洲和南美洲（25篇），欧洲17篇，亚洲16篇；未对人种特征进行详细统计，目前仅2篇观察性研究中将人种分为西班牙裔、非西班牙裔或白人、非白人，尚无针对亚洲人群的研究。纳入的患者中80%患有乳腺癌，且大多数患者至少有一种门静脉高压症的临床表现，其中经影像学证实的腹水为最常见临床表现。目前，已有乳腺癌观察性研究的纳入例数、肝转移以及假性肝硬化情况见表1。  常见病因、发病机制 1．假性肝硬化发生的常见肿瘤和抗肿瘤治疗药物： 根据近年荟萃分析，乳腺癌伴肝转移是假性肝硬化的常见肿瘤类型，其中雌激素受体阳性伴人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）2阴性的乳腺癌患者较为常见，HER2基因阳性、三阴型乳腺癌患者较少[3,4,5,11]。其他部位原发肿瘤伴肝转移引起的假性肝硬化，包括食管癌、胰腺癌、结肠癌[12]、肺腺癌[13,14]、甲状腺癌、卵巢癌以及神经内分泌肿瘤等[3]。转移性肿瘤代谢特点及其微环境，可能是假性肝硬化形成的因素之一[1]。 另外，肝静脉流出梗阻时会出现Budd-Chiari综合征（Budd-Chiari syndrome, BCS），慢性BCS可能因长期肝静脉梗阻而导致肝硬化的产生。继发于Janus酪氨酸激酶2 （Janus kinase 2，JAK2）突变的BCS患者观察到符合假性肝硬化的临床和影像学征象[15]。 除肿瘤细胞直接浸润破坏肝脏基本结构外，化学治疗药物对肝脏细胞、肿瘤细胞的损伤作用，可能是造成假性肝硬化出现的重要原因之一[16]。综合近年研究，目前已有乳腺癌观察性研究的乳腺癌分型、用药情况见表2。烷化类、铂类、生物碱类、蒽环类、激素类、靶向药物、生物制剂广泛应用于恶性肿瘤的治疗。药物对肝脏正常功能及肝转移性肿瘤的影响可能是导致假性肝硬化的重要因素之一。  2．病理生理特点及发病机制： 肝硬化是肝细胞受到损伤后，损伤区域被细胞外基质或纤维瘢痕组织包裹，这一损伤修复过程持续发生，纤维瘢痕组织逐渐增多，形成肝纤维化和肝硬化。肝细胞坏死、纤维化和假小叶的形成，压迫肝内小静脉及肝窦，使血管扭曲、闭塞，肝内血液循环障碍，门静脉回流受阻[17]。 假性肝硬化的形成，是转移性肿瘤浸润取代正常肝组织，肿瘤组织和周围肝组织对全身化疗的反应使得浸润区周围结缔组织增生伴广泛纤维化，周围小静脉及肝窦受压，形成血管闭塞，但仍存在肝脏结构完整的区域[18]，是肿瘤浸润性进展、转移性肿瘤对全身化疗的反应、化疗药物毒性蓄积相关肝损伤的综合结果。但部分报道指出，无肝转移证据的假性肝硬化可能与化疗药物肝细胞损伤直接相关[2]。 肝内弥漫性转移性肿瘤浸润取代了正常肝细胞，经全身化疗后，肝内浸润肿瘤细胞死亡，叠加化疗的肝毒性作用，肝内肿瘤转移灶缩小、转移灶周围疤痕形成，周围组织塌陷，引起肝包膜结节样改变，导致大结节性肝硬化出现。而后，化疗损伤后缺血引起肝细胞再生，肝内结缔组织增生，假性肝硬化可能与化疗诱导的肝损伤引起的NRH有关。NRH的特征是正常肝实质广泛转化为增生再生结节，但无桥接纤维化。NRH发展压迫周围组织、诱发肝脏组织萎缩、窦状动脉阻塞，这一表现可以继发于化疗引起的肝窦损伤，也可以继发于肿瘤细胞转移引起的机械压迫，致肝内小动脉回弹受限、门静脉血流减少，从而导致肝实质萎缩及类肝硬化的外观。化疗后结节再生增多，反复的肿瘤细胞浸润、周围纤维化蓄积，肝内血管扭曲，部分小肝静脉或门静脉末端分支静脉闭塞，引起门静脉高压[18]。 诊 断 对于假性肝硬化的诊断，主要以影像学表现、恶性肿瘤、排除其他致肝硬化的慢性肝病为主要诊断方法，由于此类患者难以耐受肝穿刺活检，目前报道中，有肝穿刺活检结果的较少，仍无明确的诊断标准。 1．影像学表现： 由于肿瘤侵袭性浸润和全身化疗，早期肝脏CT或核磁共振检查可见肝肿大，肝实质弥漫性脂肪改变，肝表面光滑，局部转移灶膨出。随着肿瘤转移进展、化疗药物肝毒性效应出现或累加，肝体积缩小并伴有包膜向内牵拉，出现肝表面不规则，呈锯齿状或结节状，肝脏体积减小，肝内密度不均匀，随着肝内组织纤维化逐渐突出，融合性低密度结节伴不规则强化突出，肝小叶轮廓、小叶或节段性体积减小出现，肝右叶萎缩，尾状叶和肝左叶相对肥大，肝叶比例失调。进而，肝硬化并发症门静脉高压的影像学征象出现，如腹水、脾肿大和门静脉曲张等[18,19,20]。 有研究报道，肝脏特异性钆增强核磁共振可以确认相同的形态学改变，能够更准确地显示肝转移病灶，可表现为几个局灶性病变，在T2加权像上为高信号强度，在T1加权像上表现为低信号强度，病灶边缘信号增强，且肝脏整体病变符合肝硬化核磁共振表现，患者的肝体积缩小，肝脏轮廓边缘表现为驼峰状、波浪状或锯齿状。肝叶比例失调，肝右前叶萎缩，而左外叶和尾叶代偿性增大。因此，核磁共振检查，可能有助于假性肝硬化的早期识别[16,18]。 2．组织学表现： 根据现有假性肝硬化病因和已知肝穿刺活检结果可将其组织学特征总结如下：（1）恶性肿瘤细胞侵袭性浸润；（2）浸润性肝转移病灶周围的结缔组织增生伴细胞黏附分子表达改变；（3）浸润性肝转移肿块周围纤维化；（4）肝窦动脉阻塞和阻塞性门静脉高压肝内血管阻塞；（5）无肝细胞再生结节之间的桥接纤维化；（6）肝肿瘤对化疗的反应导致瘢痕形成和包膜内收；（7）无肿瘤细胞浸润，肝细胞板不规则增宽，呈弥漫性结节性再生增生；（8）化疗诱导肝损伤缺血后的肝细胞结节性再生增生[3,16,21,22,23,24]。 根据目前报道，在临床实践中，多数患者发现假性肝硬化时已进入恶性肿瘤终末期状态，肝穿刺活检检查耐受性较差，所以目前很多病例报道更加依赖影像学诊断假性肝硬化。 3．临床表现： 根据目前报道，假性肝硬化的临床症状与肝硬化代偿期、失代偿期相似。以上消化道出血、腹水、食管胃底静脉曲张、脾肿大、脾功能亢进、胃黏膜病变等门静脉高压并发症为主。其中，腹水的发生率最高[3,4,5,6,11,25]。 在肝内转移性肿瘤发现的早期或全身化疗初期，临床症状及肝内影像学均无明确迹象提示假性肝硬化[4,5,6,12,16,26]，但化疗过程中或化疗完成后的一段时间内，腹胀、上消化道出血等门静脉高压症状，腹水、食管胃底静脉曲张等影像学、内镜下表现逐渐出现，但患者的肝酶、肿瘤标志物无明显异常[27]。另外，部分病例报道提出[25]，少数转移性乳腺癌患者初次就诊以消化道出血、大量腹水为首发症状，即无任何化疗药物、其他可寻的肝损伤相关干预及慢性肝病的影像表现，仅恶性肿瘤侵袭直接导致患者出现肝硬化相关症状，且肝脏CT提示患者存在假性肝硬化表现。 在前文提到近期发表的荟萃分析中[3]，针对个案报道、病例系列报道的荟萃分析显示，约80%的假性肝硬化患者存在门静脉高压，其中大约一半的病例报道或病例系列报道了腹水，而在大约三分之一的患者中发现了食管静脉曲张。然而，脑病是门静脉高压症较不常见的临床表现，在病例报道和病例系列中，患病率仅为9.1%。针对观察性研究的荟萃分析提示，腹水和食管静脉曲张是门静脉高压最常见的表现。比例荟萃分析显示，腹水的总患病率为50% (95%CI：23%～77%; I2 = 96%，P < 0.001)，而脾肿大发生率较低的总患病率为14%（95%CI：4%～24%；I2 = 86.9%，P < 0.001）。同样，食管胃底静脉曲张患病率为15%（95%CI：11%～20%; I2 = 0.31%，P = 0.40）。 所以，对肝转移性肿瘤影像学的动态检测，可能有助于早期发现患者肝脏病变情况，提早干预肝损伤、防止门静脉高压形成。 4．鉴别诊断： 在假性肝硬化中，无明显肿瘤标志物升高提示肿瘤进展和非特异性影像学表现可能导致临床医师对转移性肿瘤侵袭反应及化疗效果产生误解[18]；另外，引起弥漫性肝表面结节的非肝硬化病因种类繁多，其临床表现也十分相似。所以，假性肝硬化的诊断需要排除其他可能的致肝损伤的风险因素。 首先，恶性肿瘤肝转移患者的肝脏CT出现肝脏轮廓异常或门静脉高压征象，应与由慢性病毒性肝炎引起的肝硬化、酒精性肝硬化、非酒精性肝硬化等常见原因进行鉴别，完善患者既往病史的追踪，强化完善患者病毒性肝炎抗体及自身免疫性疾病的筛查。其次，特别在肝内出现再生结节性增生的情况下，用影像学对疾病进展的评估将更为复杂化，通过监测肝外病变可以更好地评估疾病进展。第三，在患者肝内已出现弥漫性结节的情况下，医师应关注全身化疗引起的相关肝损害，评估化疗方案引起肝损伤可能性和患者发展为门静脉高压的风险。 预 后 假性肝硬化常出现于恶性肿瘤远处转移伴或不伴全身化疗后，截至目前，部分观察性研究及荟萃分析对其中位生存时间及影响预后的风险因素进行预测。 1．中位生存时间： 荟萃分析中[3]，病例报道和病例系列报道患者的中位生存时间为31.0（9.0～16.2）个月，而从肝转移检测到假性肝硬化诊断的中位时间为8.0（2.5～16.5）个月。假性肝硬化到死亡的中位生存时间为2（1～7）个月。但有两位患者经化疗后，假性肝硬化完全消失。Shinoda等[23]报道1例胃癌弥漫性转移，经第一阶段化疗及奥沙利铂后完全缓解。而Kang等[28]则观察到1例55岁无症状的转移性胰腺癌女性患者接受了吉西他滨和奥沙利铂全身化疗后假性肝硬化完全消退。所以假性肝硬化是可逆性病变。 Engelman等[7]对48例乳腺癌假性肝硬化患者进行回顾性研究，该队列患者肝转移后的中位生存时间为25.5个月，肝轮廓出现异常为8.5个月。在一项最新的观察性研究中[5]，共纳入120例乳腺癌伴肝转移患者。从转移性疾病出现到死亡的中位生存时间为46.6个月，从肝转移到死亡的中位生存时间为33.6个月，从假性肝硬化到死亡的中位生存时间为7.9个月。新发转移性疾病患者与无转移性疾病患者相比，从恶性乳腺癌诊断到死亡、假性肝硬化到死亡的时间差异无统计学意义。在任何时间点存在腹水影像学证据的患者，从转移发生开始的中位生存时间更短。有腹水影像学证据的患者从假性肝硬化到死亡的中位时间也短于无腹水影像学证据的患者。 2．危险因素： 一项有关"肝转移癌化疗相关肝脏病变"的观察性研究提示[16]，常见的肝转移肿瘤原发病来源为乳腺癌、结直肠癌、神经内分泌恶性肿瘤，其中超过一半患者的肝内存在10个以上转移病灶。经过相关性分析，化疗相关性肝损伤的严重程度、转移灶数目和受累肝脏体积存在相关关系。Cox回归分析提示，转移灶占肝脏总体积的一半，女性患者是重度肝转移癌化疗相关肝脏病变的独立风险因素。 1篇发表于2022年的观察性研究进行了相关分析[5]：雌激素受体阳性伴HER2阴性的患者发生影像学腹水的概率较高。诊断假性肝硬化前接受过4种或以上化疗方案的患者发生影像学腹水的可能性更低。假性肝硬化诊断前的化疗次数与影像学出现腹水存在相关关系。每增加一种转移性化疗药物，发生放射线检查腹水的概率增加33.7%。体质量指数高（25.0～25.9）的患者出现腹水的风险较低。在假性肝硬化诊断时有疾病进展证据的患者比病情稳定或出现改善的患者更有可能出现腹水。诊断为假性肝硬化之前接受过低于3次转移性化疗方案的患者发生食管胃底静脉曲张的可能性较小。大多数患者在假性肝硬化出现之前已接受化疗，但该研究中9例患者在仅接受内分泌治疗后也出现假性肝硬化表现。所以，假性肝硬化的发生可能不需要化疗或内分泌治疗的参与。另外，该队列中仅一半患者在疾病进展时出现假性肝硬化，另一半在病情稳定期出现假性肝硬化征象。因此，在疾病反应或稳定的背景下，对肝功能恶化患者的临床管理具有一定挑战性。 综合目前针对乳腺癌肝转移患者发生假性肝硬化的系列研究推断，激素受体阳性与假性肝硬化之间可能存在关系。相比其他类型乳腺癌患者，激素受体阳性患者接受全身化疗的时间和中位生存时间相对较长，使得假性肝硬化有更长的时间进一步进展。目前，假性肝硬化与肝脏疾病进展的关系尚不明确，需要进一步大样本量的队列研究，对假性肝硬化的特定危险因素进行更加深入的研究[3,5,6,11,23]。 治 疗 目前，针对假性肝硬化的治疗主要在于原发肿瘤病灶的病因治疗，以及针对门静脉高压相关并发症的对症治疗两种方式。 部分假性肝硬化症状患者无肿瘤恶性浸润临床指征，如新发的肿瘤转移、肿瘤标志物升高等，其临床表现多以门静脉高压症为主，甚至出现恶性假性肝硬化。针对此类患者腹腔穿刺引流、食管胃底静脉套扎、经颈静脉肝内门静脉系统分流术[12]等对症治疗能够有效改善患者的临床症状。相反，对于原发肿瘤进展期且化疗中的患者，预防性保肝治疗或调整化疗方案可能是控制或预防假性肝硬化的有效方法[5,6,12,20,23]。 假性肝硬化是继发于恶性肝转移性肿瘤和化疗药物相关作用的临床综合征，其组织学特点区别于其他慢性肝脏疾病所致的肝硬化。由于不同组织来源的恶性肿瘤浸润及代谢特点的不同，叠加不同化疗、靶向治疗、内分泌治疗对肝内浸润肿瘤细胞和肝内正常细胞的差异性反应，假性肝硬化形成的病理生理机制十分复杂。对于日益涌现的多种抗肿瘤药物，特别是靶向治疗药物、内分泌治疗药物、生物制剂等能否引发肝转移、非肝转移患者出现假性肝硬化，仍需进一步研究和验证[21,22,29]。同样，由于其致病因素繁多，交互作用使得其影像学特征受多种因素共同作用，且常用临床指标、临床表现可能出现阴性结果，故临床医师充分认识假性肝硬化的发生、发展、预后等特点，对早期识别、干预有着重要的意义。假性肝硬化仍需要大量的动物实验、临床观察性研究对其特点进行探索，大型流行病学调查、前瞻性研究将有助于临床医师对该现象的理解，并探索合适的预防与治疗方案。 参考文献 [1]刘智慧, 王祥旭, 白引苗, 等. 恶性肿瘤肝转移假性肝硬化发生机制及诊疗的研究进展[J]. 现代肿瘤医学, 2022, 30(7):1312-1315. 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