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复旦大学附属肿瘤医院邱立新副主任医师门诊挂号指南
晚期肿瘤患者已活了15年，正规的细胞治疗终将取代化疗?
2024年，细胞和基因治疗（CGT，Cellular and Gene Therapy）爆火。那什么是细胞和基因治疗呢？广义的细胞和基因治疗（Cell and Gene Therapy，CGT）包括细胞治疗和基因治疗两部分内容。细胞治疗是指应用人自体或异体来源的细胞经体外操作后输入（或植入） 人体， 用于疾病治疗的过程。体外操作包括但不限于分离、纯化、 培养、 扩增、 活化、 细胞（系） 的建立、 冻存复苏等。主要可分为免疫细胞治疗、干细胞治疗和其它体细胞治疗。基因治疗是指通过基因添加，基因修正， 基因沉默等方式修饰个体基因的表达或修复异常基因， 达到治愈疾病目的的疗法。主要可分为以病毒为载体的基因替代和非病毒载体的基因编辑。根据作用类型的不同， CGT 分主要为两大类：体内治疗和体外治疗。体外治疗：借助整合型病毒载体（如慢病毒载体）在体外条件下将基因导入前体细胞或干细胞基因组，伴随细胞分裂将基因传递至子代细胞，再将细胞回输至体内。体外治疗的代表为细胞疗法。体内治疗：借助质粒、病毒载体将功能基因或健康基因转入至宿主细胞内，实现相关基因的持续表达。常用载体包括腺相关病毒、腺病毒，非病毒载体包括脂质体等。体内治疗的代表为基因疗法。
2024年2月，全球首款TIL疗法在美国获批上市，其用于治疗PD-1抗体治疗后进展的晚期黑色素瘤，打响了细胞治疗实体瘤的全球首枪。
C-144-01是一项Ⅱ期临床试验，旨在评估Lifileucel（LN-144）在经抗 PD-1治疗和BRAFi±MEKi治疗后进展的晚期黑色素瘤患者的疗效和安全性。研究纳入了66例既往免疫（100%接受过PD-1单抗治疗，80%接受过CTLA-4单抗治疗）、靶向（23%）多线治疗后进展的晚期黑色素瘤患者，44%患者有肝或脑转移，平均靶病灶直径总和106mm，40.9%患者LDH水平升高。2021年ASCO年会上公布的数据显示，TIL治疗后客观缓解率（ORR）高达36.4%，其中2例达到完全缓解（CR），22例达到部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为80.3%，中位缓解持续时间（DOR）仍未达到。在黑色素瘤难治人群中取得了近40%的ORR，即使PD-L1阴性的患者也有响应，这给免疫耐药患者和难治患者带来了新的治疗希望。 
2022年ESMO会议上，首个评估TIL疗法在实体瘤中疗效的Ⅲ期研究结果公布。该研究探索了TILs治疗比对Ipilimuamb（3mg/kg Q3W up to 4次），在晚期黑色素瘤中的疗效。入组标准为最多一线治疗失败之后，不能接受过免疫的治疗。 
研究共入组168例患者，86%是PD-1经治的患者（20%为辅助治疗，60%为晚期治疗），20%左右的患者LDH升高，BRAF突变约40%。中位随访33个月。该研究的TILs成功率非常高，在细胞治疗组84名患者中，只有4名患者最后没有接受治疗，其中只有1名是由于无法培养足量的TILs回输。疗效方面，首要终点PFS阳性。TIL和IPI组中位PFS分别为7.2个月和3.1个月（HR 0.50，P<0.001）。次要终点，ORR分别为49%和21%，CR率为20%和7%，OS为25.8个月和18.9个月（P=0.39）。安全性方面，无论是在治疗前的清淋化疗时期，还是在TILs IL2治疗期间，3级以上的毒性都要接近100%。相比而言，IPI组的3级毒性为57%，但未发生治疗相关的死亡。 
该Ⅲ期研究，证实了TILs的治疗较IPI在晚期黑色素瘤后线治疗，特别是PD-1治疗失败后的，具有更佳的疗效。从这项研究的阳性结果来看，TILs有望成为晚期黑色素瘤二线治疗的选择，从有效率和PFS时间来看，TILs治疗也明显优于目前的其它二线选择，包括PD-1联合IPI治疗、IPI单药、或者PD-1联合抗血管TKI治疗。但存在问题还是TILs技术本身在临床上的可及性、不同中心开展该技术的规范性和一致性、以及TILs治疗的安全性。作为晚期的后线治疗选择，如何优化和统一细胞治疗的技术，保证成功率和安全性，是TILs未来在真实临床大面积推广的保证。TIL细胞疗法国外售价51.5万美金，国内尚有少量免费的临床项目名额 在中国，细胞和基因治疗(GCT)行业发展也如火如荼，尤其是在细胞治疗行业已与美国形成并驾齐驱之势。2024年4月，传奇生物的CAR-T疗法Carvykti在欧盟获批用于二线治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。此外，还有有8款细胞疗法首次在国内获批临床，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法、干细胞药物、CAR-T细胞药物、TCR-T细胞药物、CAR-raNK细胞疗法等多种形式。 CAR-T细胞治疗
嵌合抗原受体T 细胞治疗（CAR-T）是近年来癌症治疗领域的重大突破，其在血液系统恶性肿瘤的治疗领域大获成功，CAR-T细胞疗法治疗复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤的4年总生存（OS）率达44%。 CAR-T 治疗过程包括收集患者 T 细胞，体外修饰编码合成可结合特异肿瘤抗原的受体，再回输入患者体内。CAR-T 细胞可特异性识别肿瘤细胞，高效杀伤肿瘤。简而言之，通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。 
CAR-T细胞（蓝）正在攻击癌细胞（灰）
（图片来源：上海细胞治疗集团） 
近期，The New England Journal of Medicine（NEJM）杂志（IF=158.5）发表了Marcela V. Maus医生领衔团队的一篇临床研究，题为Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma，团队成员来自麻省总医院、哈佛医学院、丹娜-法伯癌症研究所等多家知名研究机构，文章详细报道了一项I期临床试验INCIPIENT，在3名复发性GBM（胶质母细胞瘤）患者中采用脑室内注射CARv3-TEAM-E T细胞疗法成功使肿瘤显著缩小，提示新一代CAR-T治疗在复发性GBM患者中具有良好的治疗潜力。详情见：肿瘤细胞治疗的时代真的来了，5天内肿瘤就几乎完全消失，国际顶级杂志新英格兰发布
INCIPIENT试验是首个患者体内的I期临床试验，在胶质母细胞瘤（GBM）患者中的脑室内注射CARv3-TEAM-E T细胞，旨在评估CARv3-TEAM-E T细胞对复发或新诊断GBM患者的安全性。 该研究是一项非随机、开放式、单中心研究，纳入18岁或以上，且病理学上证实为WHO 4级、EGFRvⅢ阳性的rGBM。参与者必须有可测量的病变，定义为MRI上至少一个直径至少为10mm的病变。 结果显示：从2023年3月至2023年7月，该研究纳入了三名rGBM患者。参与者中未发现与剂量限制有关的毒性效应。与试验CAR-T产品可能相关的3级不良事件包括参与者1出现了持续3天的脑病和参与者3出现持续8天的疲劳。 其中一名患者，在接受CAR-T治疗后5天，MRI扫描显示肿瘤几乎全部消退。 患者女性 57岁，因词汇检索困难数周和癫痫后就诊，接受开颅肿瘤切除术后，病理诊断为GBM，IDH野生型，MGMT非甲基化。肿瘤对EGFRvⅢ表达和EGFR拷贝数增益呈阳性。患者接受了放疗和替莫唑胺化疗，由于血小板减少，治疗剂量有所减少。确诊后6个月，复查MRI显示肿瘤复发。患者再次颅骨开颅开放活检和植入Ommaya囊。术后病理：EGFRv Ⅲ表达丧失，但通过原位杂交荧光确认存在野生型EGFR扩增，并检测到EGFR转录本。注射前MRI显示疾病复发受累广泛。患者出院后2周再次入院，通过脑室内导管接受了10×106 CAR阳性的CARv3-TEAM-E T细胞。单次输注后第5天进行的MRI扫描显示几乎完全的肿瘤消退；然而，输注后1个月内出现复发表现。治疗后脑脊液样本中的细胞外囊泡RNA显示EGFRvIII和EGFR在检测时间点具有低拷贝数，后来变得不可检测。该研究报告了三位患者中期分析结果，影像学表明三例患者肿瘤均快速且显著缩小，且治疗过程中未观察到大于3级的不良事件或剂量限制性的毒性效应。这一振奋人心的结果为后续CARv3-TEAM-E疗法的研究提供了重要临床证据，CAR-T治疗仍可能在未来改变GBM的标准治疗策略。TCR是T细胞表面的特异性受体，以非共价键与CD3结合，形成TCR-CD3复合物，通过识别并结合组织相容性复合物-多肽综合体（MHC）呈递的抗原，从而激活T细胞。另外MHC可将细胞内的蛋白分解后的片段呈现在细胞表面，TCR通过与MHC相结合来判断靶细胞是否正常，如果T细胞发现MHC呈现出的蛋白片段是变异的，就会杀死靶细胞。TCR-T的作用机制就是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。
2024年第115届美国癌症研究协会（AACR）年会于4月5日至10日在美国圣地亚哥召开。大会上报告了TCR-T治疗相关治疗成果。详情见：TCR-T细胞疗法让5名晚期肿瘤患者均病灶完全消失且无瘤生存超9年
TCR-T疗法治疗难治性肝癌，5例复发患者存活9年以上，未再复发标题：使用源自HLA-A2肝母细胞瘤患者TCR基因的TCR-T细胞疗法，患者通过接种glypican-3肽疫苗完全治愈研究背景：GPC3在许多肝细胞癌、肝母细胞瘤、卵巢透明细胞癌和鳞状细胞肺癌中高表达，但在几乎所有正常组织中不表达，使其成为肿瘤免疫治疗的良好靶点。研究方法：研究者鉴定了HLA-A24和-A2限制性的GPC3衍生肽，并进行了不同的临床试验。研究者从接受GPC3衍生肽治疗的的一例HLA-A*02:01阳性的女性难治性肝母细胞瘤患者的PBMC中，建立了多种具有高亲和力的多肽特异性CTL克隆。研究人员通过创建病毒载体，制备表达TCR的T细胞，并在各种体外/体内实验中对其进行评估，确定了最有效的两种TCR。研究结果：所有5例反复复发和缓解的难治性肝母细胞瘤病例都存活了9年以上，没有复发。研究结论：这种TCR-T疗法可以杀死呈递glypican-3衍生肽的癌细胞，已被证明是一种有潜力的治疗方法，适用于HLA-A2阳性并表达GPC3的癌症患者CAR-NK细胞疗法:经过CAR结构修饰后的NK细胞，能够高效的识别肿瘤细胞，并通过释放杀伤介质、诱导靶细胞凋亡等多种手段杀伤肿瘤细胞。在临床前和临床试验中，科学家们越来越关注更具成本效益、安全、有效的“现货型”细胞疗法。 目前研究中使用的NK细胞主要有四种来源：供体或自体的外周血单核细胞（PBMC）、NK细胞系培养、脐带血（UCB）、人胚胎干细胞（hESC）/诱导多能干细胞（hiPSC）. 2023年北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）年会上，田志刚院士以“基于NK细胞的肿瘤免疫治疗”为题进行专题报告。通过NK细胞疗法的进展，可以窥见未来肿瘤细胞治疗的广阔空间，见微知著。
田院士表示：CAR-NK细胞同时高表达多种天然NKRs，在CAR识别肿瘤的基础上，其他识别受体继续识别肿瘤，表达阴性的肿瘤细胞。且NK细胞还可以与其他细胞配合，起到抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）效应。此外，NK细胞疗法还存在许多未被挖掘的潜能。可记忆性感应肿瘤微环境的NK细胞、可负载各种抗体的“武装NK细胞”等均是NK细胞疗法的研发方向。未来更智能化的NK细胞研发可以通过编码基因，控制NK细胞发挥作用的部位、时间等，实现更精准杀灭肿瘤，更小的毒副作用。田院士团队的NK细胞疗法已有了小范围的试验。在晚期肿瘤患者中，也可以看到较长的生存期延长。NK010的IIT临床试验中纳入预计生存期2-6个月的铂耐药晚期卵巢癌患者，设计了3+3+3的剂量爬坡。从结果来看，中剂量、高剂量的NK010细胞输注延长了患者生存期。该研究中，一位卵巢癌患者入组时已经全身多发转移，腹水。经过13次NK细胞治疗，生存期已经＞40个月。根据药智数据显示，全球细胞疗法研发集群分别为北美（主要是美国）、东亚（包括澳大利亚）以及西欧（包括以色列）。美国和中国在国际细胞疗法的研发中占据主导地位，适应症主要集中在肿瘤领域，逐步向非肿瘤领域扩展。 目前，美国有6款CAR-T药物上市，其中Carvykti原研为南京传奇生物。我国也已有5款CAR-T药物上市，靶点都包含CD19、BCMA靶点。
中美上市CAR-T产品对比 此外还有400多款国产细胞疗法已进入临床研究阶段，适应症涵盖肿瘤、罕见病、血液系统疾病等治疗领域。最近肿瘤细胞治疗领域的好消息太多了，多年无瘤生存的案例越来越多，肿瘤医院紧追世界前沿，特成立了细胞治疗中心和院士工作站，涵盖了几乎所有种类的先进的免费的细胞治疗项目例如til细胞、cart细胞、car-nk细胞、tcrt细胞、溶瘤病毒等，请大家帮忙转发和分享给更多的人，让更多的人尽早获益！需要咨询的可以随时来邱立新医生门诊(挂号方式见文末)或线上咨询！ 当晚期肿瘤患者缺乏治疗方案时，对于患者及家属是非常绝望的。随着新药、新技术的研发，越来越多的肿瘤生存奇迹发生了。或许未来某一天，肿瘤可以和高血压、糖尿病等慢性病一样，只要规律服药和控制，患者就可以获得非常长的生存期与很高的生存质量。我们期待那一天的到来。邱立新医生，复旦大学附属肿瘤医院（上海肿瘤医院）肿瘤内科副主任医师，复旦大学肿瘤学博士毕业。擅长恶性肿瘤的免疫治疗、细胞治疗、靶向治疗、化疗等精准治疗、综合性治疗、规范化治疗和个体化治疗。特别对世界前沿的抗癌新药新技术治疗研究很深很全面。创办的微信公众号“邱立新医生”全国闻名，涵盖了全球肿瘤治疗最前沿的新药新技术和最全面的科普文章。在国际肿瘤学（International Journal of Cancer )、欧洲肿瘤学（European Journal of Cancer)等国际英文杂志发表研究论文65篇，累计影响因子超300 分。副主编、参编人民卫生出版社等出版的书籍3本。第一负责人完成国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等课题多项。主笔完成获得中华人民共和国教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖等多个奖项 。邱立新医生门诊地点及时间。
出诊地点1：上海市徐汇区东安路270号复旦大学附属肿瘤医院（总院区或徐汇院区） 出诊地点2：上海市浦东新区康新公路4333号复旦大学附属肿瘤医院（浦东院区）出诊时间： 周一下午 门诊三楼H103 （浦东院区，鼓励优先选择，停车方便和就医流程更方便）邱立新医生门诊挂号操作指南
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