【原】【文献快递】术前立体定向放射外科治疗脑转移瘤:安全，有效，减少类固醇依赖

《Journal of Neurosurgery》杂志 2024年5月10日在线发表美国 University of Pittsburgh School of Medicine的Arka N Mallela , Uzoma K Iheagwara , David Fogg  , 等撰写的《术前立体定向放射外科治疗脑转移瘤:安全，有效，减少类固醇依赖。Preoperative stereotactic radiosurgery for cerebral metastases: safe, effective, and decreases steroid dependency》（doi: 10.3171/2024.2.JNS232426. ）。

目的:

术前立体定向放射外科(SRS)正在成为标准术后SRS治疗的可行替代方案。研究表明，术前SRS治疗提供了相当的肿瘤控制和总生存期(OS)，并可能减少柔脑膜病(LMD)和放射副反应(AREs)的发生率。然而，目前尚不清楚术前SRS治疗在包括大脑转移(> 14 cm3)的队列中是否仍然有效，或者术前SRS是否影响类固醇减量/免疫治疗。在这里，作者报告了一项2期单臂试验的结果，该试验评估了26例术前SRS患者的前瞻性获得系列，没有体积截断，与倾向评分匹配的30例术后SRS患者的并发队列进行了比较，以解决这些突出问题。

脑转移瘤(CMs)引起严重的患者致死致残率。10% - 40%的实性恶性肿瘤患者会在病程中被诊断为CM。大量先前的证据已经证明了术后放疗，全脑放疗(WBRT)， 和立体定向放射外科(SRS)的有效性。与单纯手术相比，这些显示了更好地控制和延长的总生存期(OS)。SRS的使用显著增加，部分原因是与WBRT相比，SRS减少了神经认知缺陷。然而，术后SRS仍然存在挑战，包括放射副反应(AREs)、柔脑膜疾病(LMD)、需要瘤腔边缘外扩以及术后SRS治疗交付的延迟。因此，术前SRS已成为CM的标准治疗方法，并显示出可接受的肿瘤控制和毒性降低。

通常在切除术前2-7天进行，CMs的术前SRS治疗可以提供等效的肿瘤控制，表面上可以降低AREs和LMD的发生率。然而，特别是在伤口相关问题和较大病变的局部控制率方面，术前SRS治疗的安全性仍然值得关注。回顾性对比和手术后SRS没有发现OS或局部肿瘤控制(LTC)率的差异。且术前SRS治疗患者无症状的ARE和LMD的低发生率无统计性意义。

之前的研究都集中在术前SRS治疗在减少ARE和LMD方面的有效影响，但没有在较大肿瘤(> 14立方厘米)或术前SRS的使用类固醇和系统性治疗交互作用。事实上，较大的脑转移瘤通常与较差的预后和较高的辐射剂量引起的AREs发生率相关。术前SRS治疗的另一个潜在但尚未开发的好处是，由于对ARE的担忧较低，类固醇逐渐减少。目前的指南建议在类皮质酮使用期间，对相当于10毫克以上的强的松进行免疫治疗。术前SRS允许的快速类固醇减量可能导致更快的恢复免疫治疗和随后的生存获益。在这项研究中，我们探讨了在包括小肿瘤和大肿瘤在内的现实环境中，术前SRS治疗是否能提供与术后SRS相当的局部控制和生存益处，以及可比较的AREs和LMD。此外，我们评估了术前SRS治疗是否减少了总类固醇暴露并加速了免疫治疗的恢复。

方法:

从医疗记录中收集人口统计学、肿瘤病史、手术细节和结果。主要终点是局部肿瘤控制(LTC)和LTC、ARE和LMD的复合终点。其他结果包括生存期、类固醇减量细节和免疫治疗恢复。对于生存分析，队列是倾向评分匹配的。

患者选择和数据收集

这项研究得到了匹兹堡大学机构伦理审查委员会的批准。我们前瞻性地收集了2016年12月至2020年5月在我院连续行术前SRS的26例患者的数据。在这些患者中，21名患者被招募为预先注册的前瞻性单臂2期临床试验的一部分。NCT02514915, ClinicalTrials.gov))，而最后5名患者没有被招募参加试验，而是在试验招募完成后以相同的纳入标准前瞻性地招募。术前SRS的纳入标准为:成人(≥18岁)，预期寿命> 12周，karnofsky一般表现状态(Karnofsky Performance status，KPS)评分大于50,MRI扫描符合脑转移，至少一个维度测量至少15mm，系统性恶性，切除前1周内SRS治疗。纳入时没有肿瘤体积限制。

正如我们机构所有SRS程序的情况一样，治疗计划是由放射肿瘤学家和神经外科医生制定的，他们都参与了同意过程。试验完成招募后接受术前SRS的5例患者在与其治疗神经外科医生和放射肿瘤学家讨论后接受了术前SRS，试验中的21例患者在年龄、性别、肿瘤原发/位置/体积、术后类固醇逐渐减少或结局方面没有显著差异(数据未显示)。从我们前瞻性维护的术后SRS(切除后6周内)患者数据库中收集年龄、性别和恶性肿瘤匹配的队列，并进行倾向性评分匹配，详见下文。

术后SRS治疗患者于2012年7月至2020年5月接受治疗。参加试验的患者提供了进行试验的知情同意。我们从电子病历中收集了以下数据:患者人口统计数据;临床历史;肿瘤学- CAL病史;KPS评分;SRS细节;手术细节;术后过程，包括类固醇用量和出院目的地;治疗结果，包括神经功能障碍、伤口状况、后续治疗的需要(bevacizumab贝伐单抗、SRS、WBRT和免疫治疗)；局部和全身的进展。

放射外科治疗技术

40例(71.4%)患者使用(Accuray)射波刀Cy berKnife 进行SRS治疗, 5例(8.9%)患者使用伽玛刀(Elekta AB)治疗， 11例(19.6%)患者使用TrueBeam放射治疗(Varian Medical Systems)。对于接受射波刀放射手术和TrueBeam放射治疗的患者，放射外科计划是在在热塑性面罩中按1.3 mm层厚的定位CT扫描上制定，用咬块固定或不固定。T1加权对比MRI扫描，最大层厚为1.5 mm，通常在模拟24小时内获得，被严格注册。对于接受伽玛刀放射外科治疗的患者，放射外科治疗计划是在定位T1加权对比增强MRI扫描上进行的，最大层厚为1.5 mm，基于框架/基准定位。使用Leksell GammaPlan (Elekta AB)对接受伽玛刀放射外科治疗的患者进行治疗计划，使用Eclipse治疗计划系统对Varian TrueBeam机器进行治疗计划。后一种治疗通常使用HyperArc技术，该技术使用多叶准直器，而对于Cyberknife治疗的患者，使用MultiPlan系统使用固定锥体或Iris准直器进行治疗计划。在术前SRS患者中，MRI上的整个T1加权增强肿瘤体积(边缘达1mm)被认为是计划靶体积(PTV)。对于术后SRS, PTV包括肿瘤留腔，任何残留肿瘤和高达2mm的边缘。根据术前图像计算术前和术后SRS的总肿瘤体积(GTV)以进行比较。在所有病例中，治疗计划都是由神经外科医生、放射肿瘤学家和医学物理学家组成的团队共同制定和审查的。临界结构的标准剂量约束被一致地观察到。

端点

本研究的主要结局是LTC和由LTC、ARE和LMD组成的复合结局。次要结果为OS、术前神经功能障碍的改善、类固醇减量持续时间、伤口愈合问题以及后续WBRT或度 贝伐单抗的需要。神经功能障碍包括以下任何一种:新的运动无力、新的感觉改变、语言障碍、构音障碍、视觉障碍、颅神经障碍、共济失调或辩距不良（new motor weakness, new sensory change, language impairment, dysarthria, visual impairment, cranial nerve deficit(s), ataxia, or dysmetria. Wound）。伤口愈合问题被定义为需要后续手术干预的任何伤口问题，包括感染和无菌开裂。局部进展是根据RANO-BM(神经肿瘤脑转移反应评估)标准来定义的ARE的定义是:在T1加权增强MRI上病变体积增大，同时FLAIR上水肿增加，随后对支持性药物治疗(如类固醇或贝伐单抗)有反应，或在切除时表现出坏死的优势。LMD定义为恶性细胞CSF细胞学阳性的发生率。类固醇减量、WBRT和贝伐单抗起始治疗的决定由治疗医生根据脑水肿情况做出；类固醇可逆性神经性CAL缺陷;持续的放射治疗后脑水肿/ ARE引起神经系统症状。

随访

所有纳入的患者均被随访至死亡，或在最终干预(即术前SRS组手术，术后SRS组SRS)后至少随访1年。在3个月、6个月和12个月(或接近这些时间点的临床就诊)评估ARE、KPS、伤口愈合问题和神经状态等中间数据点。检查所有脑MR图像以寻找中枢神经系统进展的证据。对于全身性进展，CT扫描胸部、腹部和骨盆;PET扫描;和/或使用治疗肿瘤学家的意见。

倾向得分匹配

为了解释术后SRS队列中潜在的选择偏倚，我们在生存分析中使用了倾向评分匹配。我们对年龄、性别、KPS、原发恶性肿瘤、癌症诊断至脑转移发现时间间隔和GTV的术前和术后SRS进行了logistic回归，以估计倾向评分。倾向评分与替代完全匹配后，对间距离的标准化平均差值为0.159，比未匹配时的1.369有所下降，说明均衡性较好。完全匹配使用所有处理单元和控制单元，并对样本进行加权以确保平衡，因此没有样本被匹配丢弃。

统计分析

采用R (R foundation for Statistical Computing)进行统计分析。对于连续变量，用分位数-分位数图检验正态性。正态连续变量报告为95%CI的平均值，学生T检验用于比较。对于非正态变量，报告中位数和IQR，并使用Mann-Whitney u检验进行比较。分类数据以数字和频率报告，并酌情使用Fisher精确检验或卡方检验进行检验。对于生存数据(LTC、远处肿瘤进展、综合结局、全身进展和OS)，对数秩检验用于术前和术后SRS组之间的单变量比较。对于多变量生存分析，在对比例风险假设进行检验后，采用Cox比例风险模型采用多因素logistic回归分析导致类固醇逐渐消失时间延长(> 10天)的因素。在这两项分析中，报告的风险比和优势比为95%CI。对于所有的多变量模型，剔除了外线，检查了数据的线性，并使用方差膨胀事实评估了多重共线性。

结果:

术前和术后SRS患者在年龄、性别、Karnofsky 一般表现状态评分、肿瘤病史和手术细节方面具有可比性。总肿瘤体积(GTV)在术前组显著升高(中位数12.2 vs 5.3 cm3, p < 0.001)。1年LTC(术前SRS: 77.2% vs术后SRS: 82.5%， p = 0.61)和综合结局(68.3% vs 72.7%， p = 0.38)组间无显著差异。在多变量分析中，术前SRS对LTC(风险比1.57 [95% CI 0.38-6.49]， p = 0.536)或综合结局(风险比1.18 [95% CI 0.38-3.72]， p = 0.771)没有显著影响，尽管置信区间较大。中位OS(术前SRS: 17.0 vs术后SRS: 14.0个月，p = 0.61)无显著差异。术前SRS组LMD发生率无显著性降低(3.8% vs 16.7%， p = 0.200)。GTV体积越大，类固醇逐渐减少的时间越长(> 10天)(OR 1.24 [95% CI 1.04-1.55]， p = 0.032)。然而，在多变量分析中，术前SRS治疗显著减少类固醇锥度长度(OR 0.13 [95% CI 0.02-0.61]， p = 0.016)。术前SRS组免疫治疗时间较短(36 [IQR 26,76] vs 228 [IQR 129,436]天，p = 0.02)。

人口统计学和肿瘤史

术前和术后SRS队列在年龄(95% CI 64.5[47.4-81.6]对62.5 [95% CI 38.8-86.2]岁，p = 0.503)和性别(50%对40%男性，p = 0.630)方面具有可比性。原发恶性肿瘤的类型分布差异无统计学意义(p = 0.500)。在整个队列中，非小细胞肺癌是最常见的(35.7%)，其次是黑色素瘤(14.3%)、乳腺癌(12.5%)、肾癌(8.9%)和结直肠癌(8.9%)。在CMs数目(1个[IQR 1, 2]总数)、术前KPS评分(80 [IQR 70, 80])、既往全身治疗(44.6%)、既往SRS(1.8%)和既往免疫治疗(12.5%)方面，Cohorts没有显著差异。大多数患者(94.6%)因脑转移瘤而出现症状。有趣的是,制造中值明显高于术前SRS组(12.2(差9.2,23.5)和5.3(差4.7,9.4)厘米3,p < 0.001),就像癌症诊断脑转移诊断之间的平均间隔(22[差7.5,47]vs 12 (IQR 0, 29.75)个月,p = 0.046)(图1)。在术前SRS组范围从2.4到48.5厘米3(从1.2到46.8立方厘米，术后SRS组)、35% (n = 9)的患者有一个大于20立方厘米。进一步的细节见表1。在我们的队列中，术前SRS组中较大转移灶的优势可能归因于术前SRS没有肿瘤体积限制。

放射外科/剂量学和外科细节

在术前SRS组和术后SRS组的放射外科和手术细节方面，队列在很大程度上具有可比性。中位最大SRS剂量(21.5[术前SRS] vs 23 Gy, p = 0.268)、边缘剂量(17.3 vs 17.5 Gy, p = 0.804)、等剂量线(80% vs 80%， p = 0.681)和分数(1 vs 1, p = 0.283)无显著差异。相比之下，术前SRS组的中位PTV (13.1 [IQR 9.2, 23.5] vs 7.2 [IQR 5.9, 11.3] cm 3, p = 0.006)和GTV(如上报道)显著升高。术前SRS组肿瘤总体积为2.4 - 48.5 cm 3，术后SRS组肿瘤总体积为1.2 -46.8 cm 3。中位手术时间(136 [IQR 117, 191] vs 132 [IQR 100, 193]分钟，p = 0.538)和估计失血量(100 [IQR 56, 137] vs 100 [IQR 50, 150] mL, p = 0.880)在术前和术后SRS之间具有可比性(表1)。

术后结果和副反应

两组患者术后的直接病程相似。术前和术后SRS的术后住院时间相似(两组的中位数2 [IQR 2,3]， p = 0.609)，出院目的地相似(88.5%对90%，p = 0.538)。术前SRS没有引起更频繁的伤口问题，每个队列中有1例患者在手术3个月内需要手术修复手术伤口(1 [4.5%]vs 1 [4.0%]， p > 0.99)(表2)。总共有3例患者(术前SRS: 1 [3.8%] vs术后SRS: 2 [6.7%]， p > 0.99)出现术后神经功能障碍。有趣的是，1年后，尽管术前神经功能障碍率相似，但术前SRS组患者的神经功能改善明显多于术前基线(75% vs 31.2%， p = 0.034)。两组在12个月时的KPS评分保持相似(中位数80 [IQR 70, 90] vs 75 [IQR 70, 90]， p = 0.264)，与术前基线相似。最后，术前SRS组仅有1例患者出现ARE影像学证据，术后SRS组无一例患者出现ARE影像学证据(6.2% vs 0%， p > 0.99)。虽然随后的LMD总体上是罕见的事件(10.7%)，但术前SRS与术后SRS相比，LMD的发生较少，尽管这种差异无统计学意义(1[3.8%]对5 [16.7%]，p = 0.200)。总的来说，两组患者接受进一步放疗和手术治疗的比例相似。进一步的脑部SRS、WBRT、贝伐单抗和随后的神经外科干预率在两组之间没有显著差异。在5例接受WBRT的术后SRS患者中，4例因LMD接受了WBRT。其余1例术后SRS患者和2例术前SRS患者因进展性颅内转移性疾病接受WBRT治疗(表2)。

局部肿瘤控制

在倾向评分匹配的队列之间LTC没有显著差异。1年时，术前SRS的LTC为77.2% (95% CI 61.3%-97.3%)，而术后SRS的LTC为82.5% (95% CI 61.2%-100%) (p = 0.61)(图2A)。在倾向评分匹配的多变量Cox回归中，控制年龄、性别、KPS评分、从诊断到脑转移瘤诊断的时间间隔、术前类固醇使用和术后逐渐减少以及GTV，术前SRS对LTC没有显著影响(HR 1.57 [95% CI 0.38-6.49]， p = 0.536)(表3)。在相同的多变量分析中，GTV对LTC没有显著影响(HR 0.99 [95% CI 0.95-1.04]， p = 0.801)。

综合的结果

我们检查了LTC、ARE和LMD的综合结果。1年无复合结果率为68.3% (95% CI 51.2%-91.2%)对比72.7% (95% CI 48.8%-100.0%) (p = 0.38)，在术前和术后SRS组之间具有可比性(图2B)。同样，在倾向评分匹配的多变量Cox回归中，这种效应没有改变(HR 1.18 [95% CI 0.38-3.72]， p = 0.771)，控制了性别、KPS评分、脑转移瘤间隔诊断、类固醇使用和GTV(表3)。GTV对综合结果没有显著影响(HR 0.98 [95% CI 0.94-1.03]， p = 0.453)。

OS和系统进展

与倾向评分匹配的术后SRS组相比，术前SRS组的全身进展率明显更高(p = 0.012)(图2C)。1年无系统进展为37.9% (95% CI 33.2%-64.9%) vs 61.5% (95% CI 30.5%-100%)。在控制上述相同因素的倾向评分匹配多变量Cox比例风险分析中(表3)，术前SRS与系统性进展风险无显著相关性(HR 2.73 [95% CI 0.94-7.91]， p = 0.065)。长期(> 10天)类固醇逐渐减少预示着更大的系统性进展风险(HR 5.1 [95% CI 2.09-12.64]， p < 0.001)。控制SRS时间和上述其他变量，GTV的增加与系统性进展风险的小幅但统计学上显著降低相关(HR 0.95 [95% CI 0.92-1.00]， p = 0.031)。

尽管术前SRS组的肿瘤体积更大，病程更长，但倾向评分匹配组之间的OS具有可比性(图2D)。术前SRS组的中位OS为17.0 (95% CI 8.0 -未达到[NA])个月，而术后SRS组的中位OS为14.0 (95% CI 3.0 - NA)个月(p = 0.61)。在密度评分匹配的多变量Cox回归中，术前SRS对OS无显著影响(HR 1.01 [95% CI 0.43-2.38]， p = 0.983)(表3)。男性(HR 2.91 [95% CI 1.36-6.23]， p = 0.006)和KPS评分低于60 (HR 17.74 [95% CI 3.54-88.74]， p < 0.001)可预测OS降低。有趣的是，延长类固醇减量预测较差的OS(风险比3.89 [95% CI 1.57 - 9.62]， p = 0.003)。GTV对OS无显著影响(HR 0.98 [95% CI 0.95-1.01]， p = 0.154)。

类固醇减量和免疫治疗

鉴于延长类固醇逐渐减少对生存的明显影响，我们试图检查延长逐渐减少的决定因素。在单因素分析中，类固醇逐渐缩小长度(中位数10 [IQR 6,14] vs 12 [IQR 7,20]天，p = 0.195)或逐渐缩小的患者比例(61.5% vs 70.0%， p = 0.701)没有显著差异(表1)。然而，术后SRS队列似乎在较高剂量下逐渐缩小的时间更长(图3A)。线性回归显示，类固醇日剂量与SRS类型和术后天数(f2,1192 = 189.5, p < 0.001)呈负相关(β: - 0.15 [95% CI - 0.16 ~ - 0.14]， p < 0.001)，高剂量与术后SRS呈负相关(β: 0.68 [95% CI 0.31 ~ 1.05]， p < 0.001)。

为了解释类固醇减少的可能的个体间差异(而不是队列范围的效应)，我们使用了线性混合效应模型，将患者视为随机效应。类固醇剂量随术后天数减少(β: - 0.24 [95% CI - 0.23至- 0.26]mg地塞米松/天)，随术前SRS减少(β: 0.63 [95% CI - 0.35至1.61]mg地塞米松)。因此，我们检查了GTV(图3B)和原发性恶性肿瘤对类固醇逐渐减量的影响。GTV阳性预测大于10天的类固醇逐渐减量(OR 1.24 [95% CI 1.04-1.55]， p = 0.032)。相比之下，术前SRS降低了逐渐减量延长的几率(OR 0.13 [95% CI 0.02-0.61]， p = 0.016)(表4)。鉴于这些数据，高的 GTV预期有助于延长类固醇逐渐减量。

最后，我们试图量化术前SRS对术后免疫治疗重启的影响。对于术前接受免疫治疗的患者，术前SRS队列中的所有患者(n = 5)在6周内重新开始免疫治疗。相比之下，术后SRS后，一名患者没有重新开始免疫治疗(由于副作用，没有延长类固醇逐渐减量)，另一名患者在6周内重新开始免疫治疗(p = 0.29)。考虑到我们的队列中术前免疫治疗的比例较低(总体为12.5%)，我们的研究可能不足以发现这些差异。

在所有在SRS后恢复或开始免疫治疗的患者(n = 19)中，术前SRS (n = 12)到开始免疫治疗的中位时间显著低于术后SRS (n = 7)队列(36 [IQR 26,76]对228 [IQR 129,436]天，p = 0.02)。

讨论：

在这个前瞻性收集的26例术前SRS和30例术后SRS患者的匹配队列中，术前SRS治疗提供了相当的LTC，无ARE/LMD/LTC(复合结局)和OS。术前SRS队列中有42%的肿瘤体积大于14cm ³，根据以前的报道可以认为是“大的”术前SRS组肿瘤较大，肿瘤与脑转移诊断间隔较长。尽管如此，术前SRS组表现出相当的OS。正如假设的那样，更大的GTV导致了逐渐减少类固醇使用的延长（As hypothesized, larger GTV resulted in prolonged steroid taper,），但这种影响通过术前SRS得以补救。因此，在术前SRS队列中，有较高的免疫治疗重启率，尽管差异无统计学意义。尽管包括比以往报道更大的肿瘤，但在本研究中，15例术前SRS治疗提供了与术后SRS治疗相当的肿瘤控制。此外，术前SRS可以显著减少类固醇的使用，减少免疫治疗的时间。

1年LTC(77.2%)与文献中先前报道的71.5%至95%相当。在以前的文献中，并不总是报道中位生存期，但是当报道时，它从8.423到18.415个月不等，而在我们的队列中观察到的是17.0个月。术前SRS组12个月时神经系统改善率显著高于对照组的(75% vs 31.2%)。除了选择偏差，尚不清楚造成这种影响的潜在原因。推测，术前SRS不需要对瘤腔外扩(即对正常组织)照射大剂量。因此，将剂量降低到正常水平，可能会有更大程度的恢复。虽然这一发现的具体原因尚不清楚，但这种影响的程度表明它值得进一步研究。LMD、ARE的次要结局以及后续WBRT和贝伐单抗治疗的需要在两组之间无显著差异。有趣的是，虽然没有统计学上的差异(可能是由于LMD的稀缺性不足)，但术前SRS治疗组的LMD发生率明显较低(3.8%对16.7%)。术前SRS治疗组观察到的LMD发生率也与文献相当，范围为3.2% ~ 17% 可能与此相关，术前SRS治疗组WBRT的后续发生率无显著差异(8.3% vs 16.7%)。两组患者的AREs发生率均较低(术前SRS: 6.2%，术后SRS: 0%)。这些比率略低于文献中关于免疫治疗使用的AREs的其他报道。这种差异可能是由于较低的平均边缘剂量(17.4 Gy)和总体较低的术前免疫治疗使用率(12.5%)。需要进一步的工作来描述术前SRS治疗的最佳剂量权衡。综上所述，与文献一致，术前SRS治疗可能降低LMD和WBRT的发生率，而AREs具有可比性。最后，手术变量包括手术室时间、估计出血量和术后3个月的伤口问题没有显著差异，减轻了术前SRS对手术并发症的担忧。我们的队列纳入了比最近报道的术前SRS的国际2期试验更大的肿瘤(IQR 9.2, 23.5 vs 4.6, 16.6 cm3)，具有较高的局部复发率(22.8% vs 10%)，较低的AREs (6.2% vs 7.4%)，较低的LMD (3.8% vs 5.8%)和相当的OS (17.0 vs 17.2个月)。生存率的差异可能是由于本研究中接受的部分(和总剂量)患者数量较低。我们的研究建立在这项研究的基础上，通过证明术前SRS对类固醇剂量和恢复免疫治疗的有益作用。在我们的队列研究中(HR 3.9)和文献中的其他多个报告中，延长类固醇给药与OS降低相关。其机制尚不清楚，可能与疾病越严重的患者接受类固醇治疗的比率越高这一事实相混淆。也就是说，尽管肿瘤较大，癌症诊断和发现CMs之间的间隔时间较长，术前SRS队列与术后SRS队列相比，每日类固醇剂量较低。这表明术前SRS治疗的一个重要但未被充分报道的益处。术前SRS的放射野与术后的瘤腔相比，可以紧密地轮廓勾画肿瘤体积。此外，在术前SRS背景下，切除受照高剂量辐射的组织，与术后SRS瘤腔照射形成对比。这可能会导致术前SRS治疗在逐渐减少类固醇中具有固有优势，因为两种炎症诱导在压缩的时间内进行(SRS和手术)干预。因此，手术切除受照射组织(通过术前SRS的设计)，从而整体上减小残留受照射组织的体积，可以减少对类固醇的依赖，并可能改善先前讨论的神经预后。有趣的是，其他报告表明，切除或消融放射性坏死也能减少对类固醇的依赖，进一步支持了这一发现。随着免疫疗法在原发性疾病中的应用越来越广泛，减少对类固醇的依赖显得尤为重要。皮质类固醇可降低循环中的CD4+和CD8+ T细胞，增加抑制性骨髓细胞的频率，和/或增加PD-1的表达，均降低抗PD-1治疗的疗效。因此，目前的指南建议在皮质类固醇使用期间保持免疫治疗。由于本报告的目的不是检查术前SRS治疗对免疫治疗的影响，术前SRS治疗中类固醇逐渐减少可能不会导致免疫治疗恢复的差异。然而，我们的研究结果表明，应该在术前SRS的背景下进一步探讨类固醇依赖和免疫治疗之间的关系。

最后，作为一个实际的观点，在术后安排患者进行SRS可能会有意想不到的延迟。患者通常在切除术后2-3天出院，必须返回医院或治疗机构进行术后放射治疗。这种延迟和SRS治疗后对类固醇的需要通常会延长SRS治疗后人群中类固醇逐渐减少的时间。通过将SRS与手术捆绑在一起，术前SRS提供了一种方便有效的方法来提供两种治疗，具有相同(或可能提高)的治疗效果。

最终，我们的研究提供了初步证据，表明术前SRS可以减少长期的类固醇依赖，从而改善患者的预后并更快地恢复全身免疫治疗。未来的研究应专门检查这些影响，以评估术前SRS的另一个潜在益处。

局限性

这项研究主要受限于其单中心的性质。进一步的多中心研究(包括目前正在招募的研究)将允许对LMD、ARE、剂量计划和免疫治疗恢复进行更精细的表征。虽然该队列是前瞻性收集的，倾向评分匹配，但非随机性质可能导致术前SRS治疗组的肿瘤更大，从癌症诊断到发现脑转移瘤的时间间隔更大。此外，在试验招募完成后重新招募到术前SRS治疗队列的5例患者是选择偏倚的潜在来源，尽管他们在基线术前特征或术后结局方面没有变化。最后，术前SRS治疗在预测LTC、综合结局和OS方面的风险比的置信区间很大，不能完全排除重要差异，这可能是由于样本量的原因。进一步的随机和多中心试验可以缓解这些担忧。

结论:

与术后SRS治疗相比，术前SRS治疗是一种安全有效的治疗各种大小脑转移瘤的策略，并提供类似的肿瘤控制，而不会增加副反应。值得注意的是，术前SRS治疗使类固醇迅速减少，即使在较大的肿瘤中也是如此。未来的研究应特别检查术前SRS治疗与类固醇使用和恢复全身治疗的相互作用，以及随后对全身进展和OS的影响。

术前SRS提供了与术后SRS相当的肿瘤控制、LTC、AREs、LMD(复合)和OS，即使包括更大的肿瘤，也没有增加AREs或手术并发症。由于类固醇依赖性的降低，术前SRS治疗可能会促进免疫治疗在术后的快速恢复，提供额外的生存益处。未来和正在进行的检查术前SRS的3期试验应考虑其对类固醇使用和恢复全身治疗的影响。