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2023年10月，诺贝尔化学奖授予了Moungi G. Bawendi、Louis E. Brus、Alexei I. Ekimov，以表彰他们“发现和合成了量子点，为纳米技术埋下了重要种子”。当材料进入纳米尺度范围时，它们将会具有量子尺寸效应、小尺寸，表面效应和量子隧道效应等特性，从而表现出与普通块体材料迥异的物理化学性能。 量子点 (Quantum dots，QDs) 又称半导体纳米晶体，是一种尺寸极小的纳米材料。正如诺贝尔化学委员会主席Johan Aqvist说的：“量子点具有许多引人入胜和不寻常的特性。重要的是，它们的颜色取决于它们的大小”。量子点的出现为调控和改变材料的性能提供了一种全新的方法，为纳米技术更广泛应用提供了无限的可能。 1998年起，量子点技术就被首次作为生物荧光标记应用于生命科学中，例如将量子点与生化分子相连接，以绘制细胞和器官图谱；研究用量子点追踪体内肿瘤组织的潜在效用；应用外科手术切除肿瘤组织等。不过，长期以来量子点多由重金属组成，尽管其优异性能在生物成像、能量转换等领域有广泛应用，但重金属元素会引起环境污染和影响生物体健康, 在人体体内的医学应用还是很有限。 成立于2019年的北京碳纳医疗科技有限公司（后简称“碳纳医疗”），其关键技术是世界上首次合成的、具有肿瘤特异性新型纳米材料碳量子点（carbon quantum dots, CQDs）。这一新纳米材料有望颠覆癌症的靶向治疗和精确诊断效果。近日，动脉网采访了碳纳医疗创始人兼CEO欧阳兆槐博士。
欧阳兆槐，碳纳医疗创始人兼CEO，留美博士，教授级高级工程师。中美两国30年药物研发及管理经验。曾任北京因美未来生物医药科技副总裁；北京博奥晶典生物技术有限公司副总裁兼首席科学家。 广谱主动靶向肿瘤细胞的新型碳纳米材料 作为药物载体,纳米材料具有基于纳米结构的尺度效应，能增加药物的有效性和安全性，改善服药方式，为解决抗癌药物的靶向性问题提供可能。CQDs指以碳为主要元素，粒径小于10nm、具有石墨晶型或类金刚石结构的新型荧光碳纳米材料。 纳米载药的靶向性包括被动靶向和主动靶向两种方式。由于材料本身的特征，几乎所有的纳米载药系统都具有被动靶向性。正常组织的血管壁间隙较小、结构完整。与之相比，肿瘤组织区域的血管丰富，血管壁的间隙较大，结构完整性差。因此，纳米尺度合适尺寸的材料可以借助实体瘤组织间隙的EPR(Enhanced Permeability and Retention)效应在肿瘤组织区域选择性分布，完成被动靶向。 “但不同肿瘤之间血管壁间隙存在差异，被动靶向性不具有普适性，效率不高。临床结果证明，基于EPR效应的纳米药物大多富集在肝脏、脾脏和骨髓等器官，难以实现精准靶向肿瘤。”欧阳兆槐提到，“现有纳米递送体系的主动靶向都是通过偶联特异性配体或抗体成分，与细胞表面特异受体结合。这种结合可以明显提高药效，增强对肿瘤的杀伤力并降低副作用。但这种主动靶向也存在一些局限性，比如靶向受体有限、难以找到泛癌靶点、工艺与质控难度等。” 因此，寻找自身具有肿瘤主动靶向性的纳米材料就成为急中之急、重中之重。 与普通细胞相比，癌细胞需要充足的营养来满足其快速增殖的需求，因此L型氨基酸转运蛋白LAT1在多种肿瘤细胞或组织中过表达。利用这一特性，碳纳医疗自研的CQDs，通过类似大型氨基酸的结构，可与肿瘤细胞中过表达的LAT1结合，不论肿瘤的来源、位置和种类，广谱、精准、主动靶向肿瘤细胞。 重要的是，CQDs可以负载各种抗癌药物，载药后仍然能够保持其特异的肿瘤靶向性。这种靶向性已在超40类肿瘤细胞和超6类动物模型实验中观察到。  CQDs在小鼠体内的选择性富集，受访者供图这种特殊的CQDs材料诞生于北京师范大学范楼珍教授的实验室。经过近30年纳米材料研究的积累，她首次发现这类新型CQDs能对各种各样的肿瘤细胞有特异性，并在后续的动物实验、机理验证中均显示明确的主动靶向效应。 相比传统半导体量子点，CQDs不仅继承了优良的光学性能，还弥补了其在细胞毒性、环境及生物危害性等方面的不足。除此之外，CQDs具有良好的水溶性、化学稳定性、成本较低、易于表面功能化和大规模制备等特点。 随着科研成果发刊、PCT国际专利申请递交，范楼珍教授与拥有30年中美生物医药研发和管理经验的大学同学欧阳兆槐（曾任北京博奥晶典生物技术有限公司副总裁兼首席科学家、因美未来副总裁），提到这一具有重要临床意义的研发成果。在对于项目与产业端深入考察后，二人一拍即合，创立了碳纳医疗，开启了人生的创业之路。 发展至今，碳纳医疗已经拥有一支学有所长，具有丰富的专业经验和国际视野的研发及产业团队，并邀请到首个靶向HER2阳性乳腺癌单抗药物赫赛汀发明者之一、2019年拉斯克奖得主Mike Shepard担任CMO。 治疗端：可负载化药、核酸等，广谱肿瘤靶向的药物递送 在治疗端，CQDs的肿瘤广谱性和主动靶向可以转化为具有通用平台性质的药物递送系统。“作为平台型技术，CQDs纳米递送拥有着巨大的想象空间。我们可以把没有靶向的普通药物变成癌症靶向，实现高效递送与更好的疗效。对标目前已上市的纳米递送，CQDs具有更优的、无需修饰的主动靶向效应，可以应用至化疗、生物疗法、放疗（PET、中子）、光疗、免疫等肿瘤疗法之中。” 以恶性肿瘤治疗中应用最广泛的化疗药物阿霉素为例，在临床应用中对妇科肿瘤、肝癌、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、头颈部肿瘤等都有很好的疗效。但阿霉素毒副反应严重，杀伤肿瘤细胞同时将杀伤健康细胞，带来心脏毒性、脱发等副作用，严重影响患者的生活质量和生存期。 “现有的纳米药物（如脂质体）在递送过程中改变药物的代谢途径和组织内分布，减少对正常组织的伤害。但只能达到一定程度的减毒增效。CQDs因为它的主动靶向性，可以有效把药物靶向递送到肿瘤细胞，从而减少全身副作用，提高最大耐受剂量和极大改善治疗效果。” 此外，CQDs载药有体内稳定、在合适的条件下释放。CQDs能改善药物水溶性、给药方式、易操作和控制等特点。目前，CQDs可以共价或非共价和各种药物结合，已测试阿霉素等二十多种化药和siRNA核酸分子。CQDs本身或和药结合后能突破血脑屏障，靶向脑内肿瘤。 欧阳兆槐介绍，“与目前市面上现有纳米递送系统相比，我们的CQDs不需要偶联肿瘤识别配体，而依靠材料本身具有的主动靶向性，特异性识别进入肿瘤细胞。这决定了碳纳医疗在工艺、生产上更简单，更容易实现产品量产与产业化。我们实验室已经实现CQDs从毫克级到克级的放大，最终达到公斤级别的量产不是问题。” 诊断端：革新传统荧光标记材料，开发肿瘤术中导航管线 在诊断端，作为一类新型的荧光标记材料，CQDs在长时间生命活动监测及活体示踪方面具有独特的应用优势。与传统的有机荧光试剂相比较，CQDs荧光比有机荧光染料的发射光强的20倍，稳定性强100 倍以上。此外还具有激发光谱宽，发射光谱窄、不易漂白、光化学稳定性高、不易分解等诸多优点，主要应用在活细胞实时动态荧光观察与成像。 手术切除通常是实体肿瘤的首选治疗方案，是否能够完全切除肿瘤组织很大程度上影响患者术后生存周期和质量。目前虽然有多种方式可以实现肿瘤诊断和术前规划，但由于设备等的限制，尚无有效手段实时辅助医生判断肿瘤边缘，是否完全切除主要依靠主刀医生经验，存在切缘阳性的风险。 术中显像剂技术为手术医生提供了实时指引，便于医生观察，进一步提高患者手术成功率，拥有巨大的潜在蓝海市场。2021年11月，全球首款近肿瘤靶向荧光显像剂Cytalux获得FDA批准上市。Cytalux是一种靶向叶酸受体的近红外肿瘤靶向造影剂，目前已获得卵巢癌和肺癌的NDA批证。 与靶向叶酸受体的Cytalux不同，碳纳生物的CQDs具有广谱肿瘤特异性，可应用于基于所有实体瘤的术中成像。此外，由于CQDs光学特性，它能产生更稳定、更持久、更强荧光信号。因此，以CQDs为基础的术中导航产品，其应用广泛性和性能将极大优于已经上市的产品。 目前，碳纳医疗已达成CQDs在体外诊断领域的多家授权合作，下一步将全力推进首条CQDs递送化疗药物管线及术中成像管线的临床前研发。欧阳兆槐表示，“碳纳医疗致力于把CQDs打造成世界上独一无二的癌症靶向药物开发平台。在CQDs开发前所未有的抗癌靶向纳米新药，同时技术授权给药企，为合作伙伴提供创新性和颠覆性的解决方案和支持。” 写在最后 从1998年量子点技术被首次作为生物荧光标记应用于生命科学，到2004年碳点（包括碳量子点CQDs）被首次报道，再到后期被陆续应用于POCT、生物传感，到今天的术中诊断、药物递送。在量子点技术身上，我们可以看到一项医疗领域的全新材料在前沿科研驱动下寻找可能性的探索过程。 当然，底层创新往往面临着更多元的竞争——量产实现、工艺迭代、成本竞争、科研成果转化、工业与产业端的认可、监管与审批的挑战。欧阳兆槐谈到，“量子点本身用于药物递送、治疗领域确实是新的。但它的本质还是一种纳米材料，审批可适用于纳米药物的审核标准。” 2021年，CDE发布《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》《纳米药物非临床药代动力学研究技术指导原则（试行）》《纳米药物非临床安全性评价研究技术指导原则（试行）》。 采访最后，欧阳兆槐提到，在碳纳医疗的小动物实验里，CQDs的安全性、有效性都有很好地验证，也正在洽谈和药企合作。我们希望得到各种支持系统地推进大动物实验，尽早拿到IND批件。这对于整个CQDs平台是一个大的台阶，认可度会上升，随之就会有一些大型的合作与验证，推动我们更快走上商业化轨道。” 对于“First-in-class”的新材料而言，其应用价值和工具性、平台性需要不断地挖掘与探索，风险与机遇是并存的，而市场与用户最终将为价值买单。不过在此之前，我们或许要让源头创新先活过寒冬。
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