【原】FDA再授突破性疗法认定：回顾近两年PIK3CA突变治疗进展

找药宝典 2024-05-22 发布于上海

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美国食品药品监督管理局（FDA）授予inavolisib（GDC-0077）与哌柏西利（Ibrance）和氟维司群联合用于治疗激素受体（HR）阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的乳腺癌患者的突破性疗法认定。这一认定基于3期INAVO120试验（NCT04191499）的支持。

INAVO120试验是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组了325名PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在辅助内分泌治疗期间或治疗完成后12个月内疾病进展。

患者被随机分配接受inavolisib或安慰剂，与每28天一个周期中第1到21天服用的哌柏西利和每4周一次的氟维司群联合使用。试验的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率、最佳总体缓解率、缓解持续时间、临床获益率、疼痛恶化时间、身体功能恶化时间、角色功能恶化时间、总体健康状态恶化时间和不良事件发生率。

在该试验中，inavolisib联合疗法在一线治疗中将PFS提高了两倍以上。数据显示，与单独使用哌柏西利和氟维司群相比，inavolisib联合疗法将疾病进展或死亡风险降低了57%，PFS从7.3个月提高到15.0个月（HR，0.43；95% CI，0.32-0.59；P <0.0001）。尽管总体生存期（OS）数据尚未成熟，但观察到积极趋势（HR，0.64；95% CI，0.43-0.97；P =0.0338），OS的随访将继续进行。

自2019年alpelisib（Piqray）被FDA首次批准用于治疗HR阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者以来，除了本次突破性疗法，其他针对PIK3CA突变的靶向新药不断涌现。接下来，我们将介绍近两年的最新进展。

乳腺癌

PIK3CA基因突变是乳腺癌中最常见的基因改变之一，约30%-40%的乳腺癌患者携带这种突变。这些突变主要发生在编码PI3K催化亚单位p110α的外显子9（螺旋域）和外显子20（激酶域）。PIK3CA突变导致PI3K/AKT信号通路的异常激活，这条通路在细胞生长、增殖、存活和代谢中起关键作用。突变后的PI3Kα能够持续激活下游的AKT和mTOR，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活，并增加抗性。

尽管PIK3CA突变通常与较低的肿瘤侵袭性和较好的预后相关，但其在不同乳腺癌亚型中的影响有所不同。在HR阳性/HER2阴性乳腺癌中，PIK3CA突变往往预示着对内分泌治疗和PI3K抑制剂有更好的响应。

Capivasertib+氟维司群

在2024年ESMO乳腺癌大会上，公布的3期CAPItello-291试验（NCT04305496）数据显示，与单独使用氟维司群（Faslodex）相比，capivasertib（Truqap）联合氟维司群治疗激素受体（HR）阳性、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌患者，包括至少有1个PIK3CA、AKT1或PTEN突变的患者，显著改善了至第二次进展的时间（PFS2）。

研究显示，在总体人群中，capivasertib联合氟维司群治疗组（n = 355）的中位PFS2为14.7个月（95% CI，13.6-16.4），而安慰剂联合氟维司群组（n = 353）为12.5个月（95% CI，11.3-13.4）（调整后的HR，0.70；95% CI，0.57-0.86）。在PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群中，capivasertib组的中位PFS2为15.5个月（95% CI，13.2-17.6），而安慰剂组为10.8个月（95% CI，8.1-12.7）（调整后的HR，0.52；95% CI，0.38-0.71）。

此外，capivasertib联合氟维司群在延迟首次后续化疗时间（TFSC）方面也显示出优势。在总体人群中，capivasertib组的中位TFSC为11.0个月（95% CI，9.4-13.0），安慰剂组为6.8个月（95% CI，5.7-8.0）（调整后的HR，0.63；95% CI，0.52-0.75）。在PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群中，capivasertib组的中位TFSC为11.0个月（95% CI，9.1-13.6），安慰剂组为6.0个月（95% CI，4.4-8.0）（调整后的HR，0.56；95% CI，0.42-0.74）。

根据2023年11月的FDA批准，capivasertib联合氟维司群用于治疗HR阳性/HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌，并且这些患者在转移环境中至少有一种内分泌治疗方案后进展或在完成辅助治疗后的12个月内复发。

Ipatasertib+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗

在2024年ESMO乳腺癌大会上，公布了1b期IPATHER试验（NCT04253561）的初步结果。该研究显示，ipatasertib（Truqap）与曲妥珠单抗（Herceptin）和帕妥珠单抗（Perjeta）联合用作维持治疗，对于携带PIK3CA突变的HER2阳性晚期乳腺癌患者是有效的，并具有可接受的安全性。

试验中，剂量安全阶段（n=6）没有观察到剂量限制性毒性（DLTs）。在剂量扩展阶段，额外11名患者的安全性和初步疗效被评估。研究发现，第二阶段的建议剂量是，在28天循环的头21天，每日400毫克 ipatasertib，与标准剂量的曲妥珠单抗600毫克和420毫克帕妥珠单抗联合使用。

无进展生存期（PFS）：

中位PFS：15.4个月（95% CI, 9.4-NR）。
12个月PFS率：67.3%（95% CI, 45.3%-100%）。
18个月PFS率：48.1%（95% CI, 26.0%-88.8%）。

总体缓解率（ORR）：

确认的ORR：31.3%（95% CI, 12.1%-58.5%）。
完全缓解（CR）：12.5%。
部分缓解（PR）：18.7%。
至少24周的稳定疾病（SD）：37.5%。
少于24周的稳定疾病（SD）：31.3%。
临床获益率（CBR）：84.6%（95% CI, 53.7%-97.3%）。
缓解持续时间的中位数：尚未达到（12.1个月-NR）。

这些结果表明并支持在这种情况下将PI3K / AKT通路抑制剂与抗HER2治疗相结合值得进一步评估

Gedatolisib+氟维司群

在2023年AACR年会上发布的一项海报介绍了3期VIKTORIA-1试验（NCT05501886），该试验评估了gedatolisib和氟维司群（Faslodex）联合使用（有或无哌柏西利）治疗PIK3CA突变或野生型激素受体（HR）阳性/HER2阴性乳腺癌患者。这些患者之前在使用CDK4/6抑制剂和非甾体类芳香化酶抑制剂的一线治疗中进展。

这项开放标签、随机的两部分临床试验的主要终点是通过RECIST v1.1标准的独立盲审中心评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、安全性和耐受性、总缓解率（ORR）、缓解持续时间、反应时间、临床获益率、生活质量和药代动力学。

在此前的1b期试验中，gedatolisib联合哌柏西利和内分泌治疗在HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中显示出良好的疗效和耐受性。最新数据显示，在94名可评估反应的患者中，总缓解率（ORR）为62%，一线治疗患者的中位PFS尚未达到，二线治疗患者的中位PFS为12.9个月。

VIKTORIA-1试验招募了年龄至少18岁，确诊为转移性或局部晚期HR阳性/HER2阴性乳腺癌且在使用CDK4/6抑制剂和非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后进展的患者。患者需要有足够的组织或血浆样本进行PIK3CA突变分析。

试验将根据PIK3CA突变状态将患者分为两部分。PIK3CA野生型患者将随机分配至三组：gedatolisib联合哌柏西利和氟维司群组（A组），gedatolisib联合氟维司群组（B组），或单独使用氟维司群组（C组）。PIK3CA突变患者将随机分配至三组：gedatolisib联合哌柏西利和氟维司群组（D组），alpelisib（Piqray）联合氟维司群组（E组），或gedatolisib联合氟维司群组（F组）。

主要终点PFS将在A组与C组以及B组与C组之间进行评估，次要终点包括A组与B组的PFS。在PIK3CA突变部分，主要终点为D组与E组之间的PFS，次要终点为D组与F组的PFS。

这项研究预计将招募约701名患者，计划在2024年下半年完成。

RLY-2608

根据1期ReDiscover试验（NCT05216432）的初步数据显示，RLY-2608在携带PIK3CA突变的实体瘤患者中显示出持续的靶向抑制效果，对血糖平衡影响较小，安全性良好，并具有抗肿瘤活性。

在2023年AACR年会上展示的数据表明，这种PI3Kα抑制剂在携带各种PIK3CA基因型的HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者中具有抗肿瘤活性。在16名可测量病灶的乳腺癌患者中，56%（9名）出现影像学肿瘤缩小，81%（13名）达到疾病稳定（SD）或部分缓解（PR）。此外，RLY-2608表现出良好的安全性和可控的毒性反应，主要毒性反应为低级别且可管理。

截至2023年3月，剂量递增部分仍在进行中，尚未观察到剂量限制性毒性（DLTs），最大耐受剂量（MTD）尚未确定。

重要发现：