瑞普替尼(Repotrectinib)是Turning Point Therapeutics研发的一款低分子量大环结构的酪氨酸激酶抑制剂，靶向ROS1、TRK和ALK。于2023年11月获得美国FDA批准上市，用于治疗ROS-1阳性的非小细胞肺癌患者。BMT-773752(1)是合成瑞普替尼的关键中间体，最近，发表在OPRD期刊上的一篇文章报道了1的数百公斤级合成工艺。文章链接，DOI: 10.1021/acs.oprd.4c00061。
1.BMT-773752的原始合成路线
以对氟苯酚2为起始原料，和手性醇3发生Mitsunobu反应生成4。醚键作为导向基团(directing group)，正丁基锂攫取醚键邻位的氢原子生成碳负离子，接着和DMF反应引入醛基，然后和Ellman助剂6缩合得到亚胺7，甲基格式试剂对亚胺加成得到手性胺8，最后中性条件下用碘脱除叔丁基保护基得到1。虽然该路线能实现公斤级合成1，但是却存在明显的缺点：①使用了大量的正丁基锂试剂，且在低温下反应，不利于放大；②甲基格式试剂对亚胺加成的非对映选择性比较差，不经济；③第一步Mitsunobu反应生成的三苯氧磷难以除去；④终产物1为油状物，给分离纯化操作带来很大的麻烦。
2.BMT-773752的第二代合成路线
第二代合成路线和原始路线的合成策略基本一致，区别在于二代路线以5-氟-2-羟基苯乙酮9为起始原料，避免了正丁基锂和甲基格式试剂的使用。但是该路线中，用硼氢化钠还原亚胺的非对映选择性也不理想，最高能达到9:1。第二代路线和原始路线一样，Mitsunobu反应产生的三苯氧磷需要通过过柱子纯化除去，终产物呈油状，纯化困难，需要过柱子，因此第二代路线不适商业化。
3.BMT-773752的商业化合成路线
①鉴于原始路线和第二代路线中Mitsunobu反应带来的纯化问题，作者设想通过氧烷基化策略，和烷基化试剂13反应引入侧链；②原始路线中甲基格式试剂对亚胺加成和非对映选择性低，第二代路线中用硼氢化钠还原亚胺的非对映选择性也低，为了解决之一问题，作者决定以手性苄胺11为起始原料(>99.5% ee)；③原始路线和第二代路线中终产物均为油状物，难以纯化，作者决定通过筛选找到能使1成盐的有机或无极酸，最后发现D-酒石酸能实现这一目的。解决上述三个问题后，1的商业化合成路线如下图所示，总共两步。
百公斤级合成1的产率和纯度如下表所示：每步平均收率大于90%，每步纯度大于99.9%。
1的成盐条件筛选：
4.参考文献
1. Han Zhang, Binfeng Li, Jin Yang, Changchun Xu, Rafaela Carmona, Jason Zhu, Bilal Hoblos, and Steven Wisniewski. Development of a Scalable Alkylation via a Protection/Deprotection Sequence for BMT-773752: Key Intermediate in the Synthetic Route to Repotrectinib. Organic Process Research & Development Article ASAP. DOI: 10.1021/acs.oprd.4c00061.
