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糖尿病、心血管疾病（CVD）和慢性肾脏病（CKD）是全球三大慢性疾病，具有高患病率、高负担的特点，既往研究发现这 3 类疾病的发病机制密切相关。2023 年 10 月，美国心脏协会（AHA）发表了关于心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）的主席建议，正式拉开了探索 CKM 的序幕。 2024 年 5 月 17~19 日，由北京大学糖尿病中心、《中国糖尿病杂志》、中国医学救援协会、北京中西医慢病防治促进会联合主办的第二十届「2024 北大糖尿病论坛」在北京会议中心成功举办，北京大学人民医院罗樱樱教授在大会上作了主题为「通过抗肥胖药物改善心脏-肾脏-代谢综合征」的精彩报告，丁香园摘其精要，以飨读者。 CKM 的提出 临床发现，2 型糖尿病（T2DM）、CVD 和 CKD 常一起出现；随后探索发现，罹患一种疾病，会增加其他疾病的发病风险。人们逐渐意识到，T2DM 等代谢性疾病以及 CVD、CKD 这三大类疾病不应被作为单独的疾病，应视为一种关联密切的综合征。 2023 年 10 月，AHA 在 Circulation 杂志发表了关于 CKM 的主席建议，提出了全新的 CKM 概念，并对 CKM 的定义、分期及综合管理分别进行了概述。 肥胖与 CKM 如胶似漆 诸多学术组织已认定，肥胖是一种单独的、危及健康的慢性疾病，而不是某种疾病的危险因素。流行趋势严峻，2024 年世界肥胖地图显示，2020 年全球有 8.1 亿肥胖患者，2024 年预计增至 10.1 亿，到 2025 年预计高达 15.3 亿。 现有证据显示，肥胖与 CVD、代谢疾病等诸多并发症关联密切（图 1）。约 70% 超重/肥胖人群的死因为 CVD，而超过 80% 的冠脉疾病患者合并超重/肥胖。
图 1 肥胖与 CVD、代谢疾病等诸多并发症关联密切（图源：讲者 PPT） 肥胖增加高血压、血脂异常的发生风险。一项纳入 13,563 人的队列研究随访 14.5 年，发现高血压风险随着 BMI 升高而增加；另有纳入 7,735 人的队列研究发现总胆固醇和甘油三酯随着 BMI 的增加而升高，HDL-C 随着 BMI 增加而降低。 肥胖还会显著增加 CVD 风险。纳入超 230 万人、随访 40 年的研究发现，BMI 升高与卒中、冠心病及全因死亡等不良心血管结局高度相关。肥胖是与心衰（HF）相关性最强的危险因素，BMI 每增加 1 kg/m²，男性 HF 风险增加 5%，女性 HF 风险增加 7%。 即使代谢正常，肥胖依然增加多种 CVD 风险。英国一项研究纳入 350 万人、随访 5.4年发现，代谢健康的肥胖人群，较正常体重人群，在冠状动脉心脏病方面风险增加 49%，在脑血管疾病方面风险增加 7%，在 HF 方面增加 96%。全球疾病负担研究显示，2015 年高 BMI 导致了全球 400 万人的死亡，其中 2/3 死因是 CVD。 此外，肥胖可通过多种机制导致 CKD，如通过炎症浸润、氧化应激、胰岛素抵抗、脂毒性、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），导致蛋白尿、肾脏纤维化等肾脏损伤。研究发现，BMI 每增加 1 kg/m²，估算肾小球滤过率（eGFR）进展为＜60 mL/min/1.73m² 的发生率增加 2%；美国约 44% CKD 患者合并肥胖，24%～33% 的肾脏疾病与肥胖有关。纳入逾 1,500 万人的多中心真实世界研究发现，中国约 10% 超重/肥胖人群合并 CKD。 盘点抗肥胖药物改善 CKM 的临床证据 目前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准多款可用于成人减重的药物，但并非均在我国获批。 国内早在 19 世纪，就有应用羊甲状腺提取物等各类药物来减肥的报告，但大多由于严重毒副作用以及疗效欠佳不断退市，目前可选药物种类稀少。 大多数减重药物对于血压、血脂等心血管危险因素有一定改善作用（图 2）。
图 2 减重药物对心血管危险因素的影响（图源：讲者 PPT） 那么，能够改善 CVD 危险因素，就一定能改善 CVD 结局吗？结果出人意料，SCOUT研究发现西布曲明会增加超重/肥胖患者的主要不良心血管事件（MACE）风险（2010 年撤市）；CRESCENDO 研究发现利莫那班不增加 MACE 风险，但显著增加严重精神不良事件风险（2009 年撤市）。 针对这一情况，2012 年，FDA 根据在 T2DM 患者中评价降糖药物心血管风险的行业指南，对减重药物的心血管安全性数据提出了新的要求。需要汇集既往 Ⅱ 期和 Ⅲ 期临床试验的安全性数据库，对所有心血管事件进行荟萃分析，并由独立裁决委员会专家进行前瞻性判断。与安慰剂相比，主要 MACE 估计风险的 95% CI 上限应小于 1.3。2015 年，欧洲药品管理局（EMA）也提出了类似建议。 因此，心血管结局研究（CVOT）迈入一个新的征程（图 3）。
图 3 减重药物的 CVOT 一览（图源：讲者 PPT） LIGHT 研究由于其他原因在中期分析后提前终止，阶段性成果显示纳曲酮-安非他酮不增加 MACE 风险。CAMELLIA-TIMI 研究结果与 LIGHT 研究类似，即氯卡色林不增加 MACE 风险，但该药由于致癌风险已于 2020 年撤市。 利拉鲁肽 3.0 mg 综合既往 5 项 RCT 研究，总计 5,908 例肥胖患者心血管事件的事后分析，证实了其心血管安全性，但也没有明显获益。LEADER 研究中，在伴有 CVD 高风险的成年 T2DM 患者中，标准治疗联合利拉鲁肽 1.8 mg 治疗，较联合安慰剂治疗降低 MACE 风险 13%。 SELECT 研究（n = 17,604）显示司美格鲁肽 2.4 mg 降低确诊 CVD 的超重/肥胖人群的 MACE 风险，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组患者心血管原因死亡、非致残性心肌梗死或非致残性卒中的风险降低 20%，HF 相关终点风险同样下降 20%。 此外，还有研究显示，GIP/GLP-1 双受体激动剂具有潜在可能的心肾保护机制。 小结 肥胖、T2DM、CVD 和 CKD 密切相关，CKM 是由肥胖、糖尿病、慢性肾脏疾病和心血管疾病之间相互作用导致的一种全身性综合征。 CKM 的病理生理机制复杂，由肥胖驱动的多重病理生理机制促进代谢性疾病、CVD 和 CKD 之间相互作用，导致 CKM 的恶性循环。 减重药物中，已有证据显示 GLP-1RA 有望成为改善 CKM 的标准治疗方案之一；未来期待更多支持双激动剂、三激动剂等新型减重药物用于改善 CKM 的证据诞生。
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来自： 尚振奇 > 《心肾糖代谢综合征》
