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慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）仍是全球性的重大公共卫生问题之一。目前，儿童慢性乙型肝炎受到越来越多的关注，其中儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗是关注的重点。 在第六届慢乙肝临床治愈学术大会上，解放军总医院第五医学中心感染病医学部、国家感染性疾病临床医学研究中心主任王福生院士以《儿童乙型肝炎临床治愈研究和专家共识进展》为主旨作了精彩报告。肝胆相照平台特将该报告的精华部分整理成文，以飨读者。 一 儿童CHB抗病毒治疗概述 我国儿童CHB多是母婴垂直传播，据估计，我国乙肝产妇所生乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）阳性儿童每年至少5000余例。 儿童感染HBV时的年龄越小，疾病慢性化率越高。其中围生期和婴儿期感染慢性化风险高达90%，1～5岁儿童为20%～30%，而成人HBV感染后慢性化率仅约为5%。 因此，为延缓儿童乙肝疾病进展、改善预后、促进临床治愈，制定“儿童慢性乙型肝炎防治专家共识”非常必要。 儿童CHB抗病毒治疗的临床实践自上世纪90年代开始。早期（1993-2000年）的抗病毒方案主要以IFN-α单药治疗为主，后期（2000-2013年）随着NAs的上市并批准用于儿童CHB的治疗，出现NAs单药或联合IFN-α治疗的方案；2013年后，更多种类的NAs和Peg-IFN-α-2a逐渐获批应用于儿童CHB，目前真实世界的研究越来越倾向于应答指导治疗（response guide treatment，RGT）的方案，即结合患者应答情况，调整治疗方案以获得更好的效果。 1）IFN-α单药 vs 联合治疗：与IFN-α单药相比，联合治疗的ALT复常率，HBV DNA 转阴率较高，临床治愈率未见明显升高。 2）IFN-α单药 vs NAs单药：ALT复常、HBV DNA转阴率，NAs单药高于IFN-α单药。临床治愈率，IFN-α单药优于NAs单药。 3）RGT方案：单用IFN-α应答不佳的患儿序贯LAM后与单用IFN-α应答良好患儿的HBsAg清除率无明显差异。RGT策略可促使患儿更易实现临床治愈，本团队的研究表明，患儿起始抗病毒治疗的年龄越小，应答越好(图1)[1, 2]。  图1. 患儿年龄越小，应答越好 （引自讲者幻灯） 解放军总医院第五医学中心的朱世殊教授等还针对婴儿期HBV感染者启动临床抗病毒治疗进行了探索性研究，婴儿1岁以内口服 LAM (4mg/kg/d)，1岁后如仍HBV DNA和/或HBsAg阳性，结合患儿治疗应答情况和监护人意愿，可选择联合IFN治疗或继续NAs单药治疗。 该研究中患儿起始治疗至实现临床治愈的时间范围为4个月至30个月。停药标准为同时达到HBV DNA转阴、HBeAg血清转换、HBsAg转阴或血清转换（单用NAs组患者须达到HBsAg血清转换），继续原方案巩固治疗3-6个月后可考虑停药。本研究的随访时间为6个月至73个月。结果显示1岁以内的婴儿抗病毒治疗后，所有患儿均实现了病毒学抑制，临床治愈率接近90%（数据未发表）。 以上研究结果也进一步提示儿童HBV感染者越早抗病毒治疗，疗效越好。尤其是婴幼儿群体，尽早抗病毒治疗，更有可能实现治愈。 二 儿童HBV感染者抗病毒治疗进展小结 1.ALT异常的儿童慢性乙肝 儿童慢乙肝抗病毒治疗安全、有效，低龄是患儿临床治愈的优势因素。 ➢ 整体上都缺少高质量研究，治疗方案有待进一步优化。 ➢ 2岁以下的儿童HBV感染者缺少强效抗病毒口服药物，已有药物可考虑扩大适应人群。 2.ALT正常的儿童慢性乙肝 ➢ "免疫耐受期”治疗安全有效，但肝穿病理显示存在不同程度的炎症和纤维化未来需进一步明确“免疫耐受期”的定义。 ➢ 真正免疫耐受期的儿童乙肝患者的治愈率还很低，相关的机制有待进一步探索。 3.婴儿乙肝 ➢ 研究尚少，还需RCT研究进一步明确治疗的必要性并探索治疗方案。 三 儿童慢性乙肝为何年龄小、临床治愈高? 1.儿童HBV感染时间短，生命早期肝脏处于生长期，受到感染的肝细胞绝对数量少，体内HBV病毒库、HBsAg绝对量小。 2.由于感染时间短，病毒共价闭合环状 DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）与染色体发生整合的几率可能小于长期感染的成人，并且在肝细胞生长分裂期，子代新生肝细胞会丢失cccDNA。 3.儿童免疫系统具有特殊性，婴幼儿期胸腺仍在发育，低龄患儿外周血淋巴细胞百分比较成人高，能够产生更多有效的抗病毒免疫应答，加上抗病毒治疗可能有助于临床治愈。 今后亟需建立多中心、大样本的儿童慢性HBV感染者RCT临床队列，进行儿童HBV感染系统的流行病学、自然史的深入研究。也要研究儿童HBV感染与抗病毒宿主应答免疫、病毒学机制等。 四 防治儿童乙肝，发布专家共识 当前对儿童乙肝认识仍存在不足，大多数医生认为儿童乙肝多无明显临床症状，不需要治且治疗效果不佳，多数以观察为主。 目前感染病和肝病科，基本没有儿科感染门诊，缺乏儿童肝病专科医生。 此外，还存在抗病毒药物可及性问题，家长或监护人对治疗药物安全性和不良反应担忧，导致部分患儿家人不想治、基层一线医生不会治、不敢治。 为帮助临床医师做出合理的治疗决策提供更多的参考和依据，助力儿童HBV感染者尽早获益，中华医学会感染病分会、肝病学分会、儿科学分会于2024年3月发布了儿童乙肝治疗的专家共识。 《儿童慢性乙型肝炎防治专家共识》推荐意见 推荐意见1：对于HBV DNA定量≥2×105IU/ml或HBeAg阳性（无条件检测HBV DNA定量的情况下）的孕妇，建议于妊娠24～28周开始抗病毒治疗，推荐使用TDF；对于不适用TDF者，可考虑TAF。 推荐意见2：HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后12 h内尽早完成首剂乙型肝炎疫苗的接种，并注射100IU HBIG，在1月龄和6月龄时各接种1剂乙型肝炎疫苗。 推荐意见3：HBsAg阳性和/或HBV DNA阳性，表明已经发生HBV感染；对于ALT正常（≤ULN）的慢性HBV感染儿童，可考虑肝组织病理学评估（尤其年龄>7岁）。 推荐意见4：对于HBeAg阳性和HBeAg阴性的CHB儿童，无论年龄大小，均应抗病毒治疗。 推荐意见5：于HBeAg阳性的慢性HBV感染儿童，若年龄为1～7岁，在与监护人充分沟通且获取知情同意的前提下，应考虑积极抗病毒治疗；对于7岁以上的儿童，在与监护人充分沟通且同意的情况下，建议进行肝组织检查，如肝组织炎症坏死分级G≥1或纤维化分期S≥1，应积极抗病毒治疗。 推荐意见6：关于抗病毒治疗药物选择，1岁及以上儿童可考虑选用普通IFN-α治疗，2岁及以上儿童可选用ETV或TDF治疗，3岁及以上儿童可选用Peg-IFN-α，12岁以上儿童可选用TAF治疗（1岁以下婴儿治疗药物选择见推荐意见11）。 推荐意见7：对于1～7岁的HBeAg阳性或HBeAg阴性CHB儿童，在获得监护人知情同意基础上，可采用IFN-α/Peg-IFN-α或NAs单药治疗，治疗过程中根据儿童应答情况考虑是否联合治疗；对于7岁以上的HBeAg阳性或HBeAg阴性CHB儿童，充分考虑利弊后，可起始IFN-α/Peg-IFN-α联合NAs治疗。 推荐意见8：儿童接受IFN-α/Peg-IFN-α治疗疗程一般建议为48周，延长疗程可进一步提高疗效，但需充分评估延长疗程的利弊，连续治疗总疗程不应超过96周。在IFN-α/Peg-IFN-α治疗期间应密切观察其对儿童生长的影响。 推荐意见9：NAs停药标准，对于HBeAg阳性CHB儿童，HBV DNA转阴、HBeAg血清学转换后，若达到HBsAg<100 IU/ml时停药可降低停药后复发风险；对于HBeAg阴性CHB儿童，NAs治疗持续至HBsAg转阴伴或不伴抗-HBs出现，随后继续巩固治疗至少6个月后可考虑停药。 推荐意见10：IFN-α/Peg-IFN-α停药标准，HBeAg阳性CHB儿童治疗持续至HBsAg转阴伴或不伴抗-HBs出现后，巩固治疗12～24周可停药；未实现HBsAg转阴者，治疗持续至HBeAg血清学转换后，巩固治疗12～24周可考虑停药，总疗程通常不超过96周。 推荐意见11：1岁以下确诊的HBV感染者，若ALT持续＞ULN且除外其他原因，建议抗病毒治疗；若ALT正常，在取得监护人知情同意后考虑抗病毒治疗。药物选用LAM（4mg/kg/d），满1岁仍未实现临床治愈，可加用IFN-α。 推荐意见12：如NAs单药治疗48周及以上抗病毒治疗应答不佳或出现低病毒血症的儿童，可选择序贯联合IFN-α/Peg-IFN-α治疗或考虑换用/加用其他符合年龄的NAs治疗。 推荐意见13：对出现肝硬化、肝脏功能急剧恶化和失代偿期肝硬化等的儿童需尽快抗病毒治疗。代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者，可以选择符合年龄的ETV、TDF的口服抗病毒药物治疗，在密切监测下可以加用IFN-α和Peg-IFN-α抗病毒治疗；失代偿期肝硬化首选符合年龄的ETV、TDF口服，禁用IFN-α和Peg-IFN-α抗病毒治疗。 推荐意见14：根据共感染的类型，建议参照慢性丙肝和艾滋病诊疗指南分别进行抗病毒治疗。 推荐意见15：确诊的急性乙型肝炎儿童在发病过程中，可根据年龄选用合适的药物进行抗病毒治疗，促进患儿临床治愈、减少慢性化风险；在HBV DNA转阴、HBeAg血清学转换且HBsAg血清学转换后1个月可考虑停止抗病毒治疗。 推荐意见16：对于因器官移植或其他原因接受免疫抑制治疗或细胞毒性化疗的HBV感染儿童应予以预防性NAs口服抗病毒治疗，以防HBV再激活。 推荐意见17：对于HBV相关肾小球肾炎儿童首选符合年龄且肾脏安全性良好的NAs治疗，也可酌情采用IFN-α/Peg-IFN-α抗病毒治疗。 推荐意见18：HBV相关HCC儿童，若HBsAg阳性，建议根据儿童年龄、耐受性综合考虑选用NAs进行抗病毒治疗，可酌情采用IFN-α治疗。 *儿童慢性乙型肝炎防治专家共识的投票率为98.1%(52/53)，全部推荐意见共识度达到80%以上。  参考文献： [1]Li J,Fan PY,Xu ZQ,Dong Y,Wang FC,Zhang C,Zhu SS,Wang FS,Zhang M.Functional Cure of Chronic Hepatitis B with Antiviral Treatment in Children having High-Level Viremia and Normal or Mildly Elevated Serum Aminotransferase.J Clin Transl Hepatol.Apr 10,2023. [2]Zhang M,Li J,Xu Z,Fan P,Dong Y,Wang F,et al.Functional cure is associated with younger age in children undergoing antiviral treatment for active chronic hepatitis B.Hepatol Int 2024;18(2):435-448. 专家简介 王福生 院士 ➢ 中国科学院院士，中国医学科学院学部委员，主任医师、教授。解放军总医院第五医学中心感染病医学部主任，国家感染性疾病临床医学研究中心主任。 ➢ 长期从事感染病的临床诊治、转化研究及生物安全工作，圆满完成抗击SARS、援塞抗埃和抗击新冠肺炎等多起重大疫情临床救治。擅长病毒性肝炎、艾滋病和疑难危重肝病的临床诊治工作，并结合临床难题开展研究，开拓了疑难肝病和艾滋病等疾病细胞治疗与研究的新方向。 ➢ 国务院学位委员会第八届学科评议组专家、国家及军队生物安全专家组专家，中华医学会感染病学分会候任主任委员。国家杰出青年基金获得者，国家自然科学基金创新研究群体牵头人，全国创新争先奖状获得者，全国优秀科技工作者，全国抗击新冠肺炎疫情先进个人，全国优秀共产党员。 |
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