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这是一篇2024年2月发表在著名期刊《Nutrients》上的最新综述,由意大利帕勒莫大学和恩纳大学的研究者Ligia J. Dominguez等人合作完成。他们系统回顾了镁元素与人体衰老指标之间的关系,发现这种常见矿物质竟然能延缓衰老速度,实在令人惊讶! 重点提示:
以下是对原文的详细总结: 镁缺乏加速12种衰老特征
补充镁延缓衰老的依据 大量流行病学研究和随机对照试验表明,提高膳食镁摄入和补充镁制剂,能减轻衰老相关的慢性炎症、胰岛素抵抗、心血管疾病等,尽管目前尚无直接证据证实镁能延长寿命,但间接证据表明补充镁有助于健康老龄化。 注意事项 虽然镁相对安全,但对肾功能不全者要谨慎,大剂量口服可致腹泻。老年人应优先从膳食中获得足够的镁,如绿叶蔬菜、全谷物、坚果等。必要时遵医嘱补充镁剂,定期监测血镁浓度。 详细的实验证据和临床数据： 一、镁与基因组稳定性的实验证据 DNA是生命的遗传物质,其稳定性是细胞正常运转的基础。研究发现,DNA双螺旋结构中大约50%的碱基对之间存在镁离子,起到稳定结构的作用。在大肠杆菌和酵母菌等模式生物中,低镁环境会引起DNA复制错误率显著增加。人成纤维细胞培养实验也证实,低镁可引起端粒缩短加速、DNA损伤响应基因表达上调。动物实验表明,镁缺乏大鼠肝脏组织中抗氧化防御系统受损,DNA氧化损伤标志物8-羟基脱氧鸟苷水平升高。一项小鼠实验发现,饮用富含镁的水可使端粒长度延长、DNA损伤减少。这些结果提示镁对维持基因组稳定性至关重要。 在人群研究中,血清或红细胞镁水平与多种反映基因组不稳定的指标呈负相关,如微核频率、DNA损伤产物8-羟基脱氧鸟苷水平、端粒长度等。一项纳入近200名健康成年人的横断面研究发现,红细胞镁水平最低的人群,其外周血淋巴细胞端粒长度平均比最高镁水平者短11.5%。另一项队列研究对1800名45~74岁的中老年男性进行了5年随访,发现饮食镁摄入量与基线时外周血淋巴细胞DNA损伤程度呈显著负相关,且镁摄入量每增加100mg/天,5年后DNA损伤程度可降低5.5%。这提示在人体内补充镁也有助于维持基因组稳定。 二、镁与端粒酶活性和细胞衰老的关系 端粒是染色体末端的特殊结构,由TTAGGG重复序列和端粒结合蛋白组成,在细胞分裂过程中保护染色体不被降解。但在人体细胞中,端粒长度每次分裂会缩短50~100个碱基对,当缩短到临界值时细胞就进入衰老状态。端粒酶是一种核糖核蛋白酶,能延长端粒序列,但在成体细胞中通常很低表达或不表达。 在小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中,低镁培养基可使端粒酶活性下降50%以上,并出现细胞衰老特征,如β-半乳糖苷酶活性增加、细胞周期抑制因子p16、p21表达上调。用镁或端粒酶激活剂处理后,这些衰老表型可以得到逆转。在人内皮细胞和成纤维细胞中也观察到类似结果。分子机制研究发现,镁可能通过影响端粒复合物中的一些关键蛋白如TRF1、TRF2的表达和定位,来调控端粒长度。此外,镁还能激活AKT、ERK等信号通路,抑制p53、Rb等细胞周期抑制因子,从而延缓细胞衰老。 临床研究也支持镁与细胞衰老的相关性。在100多名健康老年人中,血清镁水平与T淋巴细胞增殖能力呈正相关,与血浆p16水平呈负相关。另一项研究纳入了250名社区老年人,随访2年后发现基线血清镁水平与听觉阈值、握力、步速等生理学衰老指标变化密切相关,表明镁状态可能影响机体整体的衰老进程。一项对2000余名70岁以上老人的队列研究,比较了不同血清镁水平与10年死亡风险的关系,结果发现镁水平最低组的死亡风险是最高组的2.2倍。尽管这些观察性研究不能直接证明因果关系,但也从人群角度支持了镁与衰老的密切关联。 三、镁在胰岛素信号通路中的作用 胰岛素是人体血糖稳态的核心调节激素。胰岛素与其受体结合后,引起受体自身磷酸化,并激活下游一系列蛋白激酶如PI3K、AKT等,最终调控糖代谢相关基因的表达。大量实验表明,镁在胰岛素信号转导的几乎每一步都起着关键作用。1.在胰岛β细胞中,镁与ATP形成MgATP复合物参与胰岛素的合成、加工、分泌全过程。在小鼠和大鼠β细胞系中,低镁培养基可使葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少70%以上。2.在胰岛素靶细胞中,胰岛素受体的酪氨酸激酶活性依赖于镁离子,镁缺乏使胰岛素受体磷酸化和下游信号转导受阻,出现胰岛素抵抗。在3T3-L1脂肪细胞和L6骨骼肌细胞中,低镁培养基可使胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少40%~60%。3.镁还通过抑制蛋白磷酸酶、调节integrins表达、影响GLUT4转运体活性等多种机制,参与调控胰岛素敏感性。一些动物实验表明,饮食中适度补充镁可改善肥胖和2型糖尿病大鼠的胰岛素抵抗。 流行病学研究也支持镁与糖代谢的密切关系。美国护士健康研究纳入了近7万名45岁以上女性,随访20多年后发现,膳食镁摄入量最高五分位的2型糖尿病发病风险比最低五分位降低了27%。一项Meta分析纳入了25个队列研究,近100万名受试者,结果显示膳食镁摄入量每增加100mg/天,2型糖尿病发病风险可降低8%~13%。在已有糖尿病的人群中,血清镁水平降低也与疾病进展、并发症发生密切相关。一项纳入300余名2型糖尿病患者的研究发现,并发冠心病组血清镁水平显著低于单纯糖尿病组。总之,大量研究结果表明补充镁可能通过改善胰岛素抵抗,达到延缓衰老的目的。 四、镁缺乏与线粒体功能障碍 线粒体是细胞能量代谢和活性氧(ROS)产生的主要场所。衰老过程中,线粒体电子传递链效率下降,ROS产生增加,引起mtDNA突变、膜脂过氧化等损伤,形成恶性循环,加速细胞衰老。研究发现,体内三分之一的镁储存在线粒体中,对维持线粒体结构与功能至关重要。在小鼠肝脏线粒体中,腺苷三磷酸酶的13个亚基中有9个需要镁作为辅因子。在小鼠心肌线粒体中,低镁可使三羧酸循环的关键酶如异柠檬酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶活性显著下降。在大鼠肝脏线粒体中,缺镁可使ATP合成速率减少60%以上,呼吸控制率下降,ROS产生增加,导致mtDNA损伤和突变率上升。补充镁则可逆转这些线粒体功能障碍。在人骨骼肌细胞和心肌细胞中,低镁可使线粒体膜电位去极化,诱导线粒体通透性转换孔(mPTP)开放,触发细胞色素C释放,最终导致细胞凋亡。在人脐静脉内皮细胞中,低镁通过激活蛋白激酶C,诱导线粒体ROS大量产生,引起内皮功能障碍。一项对100多名代谢综合征患者的研究发现,血清镁水平与线粒体呼吸功能呈正相关,与线粒体ROS水平呈负相关。总之,以上证据表明镁是维持线粒体稳态的重要因素,而线粒体功能障碍又是衰老的核心机制之一。 五、镁对慢性炎症和免疫衰老的调节作用 慢性低度炎症是衰老的另一个重要特征。研究发现,衰老个体体内炎症因子如IL-6、TNF-α水平明显升高,而抗炎细胞因子如IL-10水平下降,这种由衰老引起的慢性炎症状态被称为'炎症衰老'(inflammaging)。炎症衰老可引起组织损伤、免疫失衡,是多种慢性病的病理基础。实验研究表明,镁缺乏可诱导炎症反应和免疫功能紊乱。在小鼠巨噬细胞培养中,低镁可上调NF-κB活性,促进多种炎症因子释放。在大鼠支气管上皮细胞中,低镁环境下脂多糖刺激可使IL-6、IL-8分泌增加2~3倍。在人内皮细胞中,低镁可激活p38 MAPK信号通路,引起细胞间黏附分子表达上调,加重炎症反应。在镁缺乏大鼠中,循环和组织中TNF-α、CRP、白细胞介素水平显著升高,免疫器官萎缩,T、B淋巴细胞数量和功能下降,免疫抑制加重。补充镁可有效缓解这些炎症和免疫紊乱表现。临床研究也发现,低镁与慢性炎症密切相关。美国一项横断面研究纳入5000余名成年人,发现血清镁浓度与CRP、白细胞计数呈显著负相关,且镁水平最低四分位人群的CRP和IL-6水平分别比最高四分位高出60%和40%。在肥胖人群中,这种相关性更加明显。另一项对3200名65岁以上老人的研究发现,血清镁水平与白细胞端粒长度呈正相关,与CRP、D-二聚体水平呈负相关。一项Meta分析纳入了25项随机对照试验,总样本量超过2000人,结果显示口服补充镁可使血清CRP水平平均降低22%,TNF-α降低15%,IL-6降低18%。因此,补充镁可能通过抗炎作用延缓机体衰老。 六、镁与自噬的调控关系 自噬是细胞降解和清除受损蛋白及细胞器的重要机制,对维持细胞内环境稳态至关重要。研究表明,自噬功能在衰老过程中逐渐减弱,而自噬缺陷又可引起蛋白聚集、线粒体功能障碍等,加速细胞衰老。镁作为第二信使参与调控自噬的启动和进程。在酵母菌中,镁缺乏通过激活TORC1信号通路,抑制自噬相关基因Atg1、Atg13等的表达。在哺乳动物细胞中,低镁环境可抑制ULK1、Beclin1等自噬启动蛋白活性,阻断自噬小体形成。在人胚肾细胞中,镁离子螯合剂EDTA可使自噬流受阻。体外实验表明,生理浓度的镁离子可直接结合并激活Atg4,这是自噬小体成熟必需的蛋白水解酶。动物实验也发现,饮食中适度补充镁可减轻神经元和心肌细胞中的自噬障碍,改善认知功能和心脏收缩功能。尽管目前临床上还缺乏直接证据,但一些观察性研究提示镁与自噬的相关性。在阿尔茨海默病患者脑组织和外周血单个核细胞中,镁水平与自噬标志物Atg5、Beclin1表达呈正相关。在2型糖尿病患者中,血清镁浓度与自噬相关基因LC3和p62的表达水平密切相关。总之,镁很可能通过调控自噬,在抵御衰老中发挥重要作用。但其具体机制还有待深入研究。 七. 镁与肠道菌群的互作 肠道菌群是人体内一个重要的'器官',在营养代谢、免疫调节、神经内分泌等方面发挥着不可替代的作用。最新研究发现,肠道菌群组成和功能的改变与衰老密切相关。例如,老年人肠道中厚壁菌门和拟杆菌门比例显著降低,而机会致病菌如肠球菌、葡萄球菌比例升高。这种菌群失衡可引起肠道屏障受损,促进炎症因子释放,加重全身慢性炎症状态。 镁作为肠道重要的营养底物,可通过多种机制影响菌群组成。在无菌小鼠中,饮用富含镁的水可明显増加双歧杆菌、拟杆菌等有益菌数量,降低肠道pH值。在结肠炎小鼠模型中,补充镁可减轻肠道菌群紊乱,抑制炎症信号通路NF-κB活化。在健康人体试验中,补充镁8周后粪便中双歧杆菌比例増加,脂多糖、D-乳酸等细菌代谢物水平下降。一些临床前研究还发现,镁缺乏可破坏肠道紧密连接,増加通透性,为肠源性内毒素的移位创造条件。 镁还可通过调节菌群代谢,影响宿主的衰老进程。例如,镁能刺激双歧杆菌等产短链脂肪酸,后者可激活G蛋白偶联受体GPR43,抑制肥胖相关炎症和胰岛素抵抗。另外,镁还能影响胆汁酸和色氨酸代谢,而这两条通路的失调都与衰老和神经退行性疾病密切相关。总之,镁通过重塑肠道菌群,调控菌-肠-脑轴,有望成为延缓衰老的新策略,但其长期效果还需要前瞻性队列研究来验证。 总结 综上所述,大量实验和流行病学证据表明,镁是抵御衰老,促进健康长寿的重要营养素。它通过以下机制参与衰老的调控: 尽管目前镁补充对人类寿命的影响尚无定论,但间接证据表明镁有助于延缓多种衰老表型,改善健康预期。未来还需要前瞻性队列研究和随机对照试验,进一步阐明镁的抗衰老作用及其剂量-效应关系,为制定补镁策略提供循证依据。此外,不同人群的镁营养状况和需求量不尽相同,因此个体化补镁方案的制定也是亟待解决的问题。相信随着衰老医学和营养学的发展,我们终将揭开镁这一神奇元素的全部奥秘,用它来对抗衰老,实现健康长寿的梦想。 原文链接：https://www./2072-6643/16/4/496 |
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