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近期，JACC一篇文章指出，人们需要改变观念，动脉粥样硬化实际上是一种疾病，如尽早进行干预，是可以阻止或治愈的。 动脉粥样硬化通常在几十年内发展，具有不同的中间阶段，然后才导致事件，为预防提供了充足的机会。动脉粥样硬化被描述为在儿童早期就已经以脂肪条纹的形式首次出现。这表明需要从管理ASCVD晚期临床表现的范式转变为早期检测和干预，以预防和推迟其临床后果。 国际研究倡议REACT（通过个性化治疗逆转早期动脉粥样硬化）致力于应用基于精准医学的方法，为ASCVD的个性化预防和治疗铺平道路。该倡议于2022年成立，汇集了一群多学科的全球专家，解决早期检测动脉粥样硬化的科学基础，并预防临床事件。该小组构想了一个大型的全球倡议，并定义了一个新的精准医学驱动的筛查计划的参数，该计划将包括创新影像学和循环生物标志物的研究和试验，用于早期检测动脉粥样硬化。此外，需要了解心理社会因素，因为生活方式（吸烟、饮食、久坐的生活方式）、睡眠模式、焦虑和抑郁是动脉粥样硬化进展的驱动力。
图 通过个体化治疗愿景逆转早期动脉粥样硬化：预防ASCVD的精准医疗方法 现有风险评估工具的局限性：目前，似乎没有一个国家拥有一个全国性、标准化的方法来系统地筛查人群，以实现ASCVD的一级预防。这些策略在某些地区偶尔使用，基于传统的风险分层工具，这些工具是通过传统、可修改的风险因素（低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C]、收缩压和吸烟状况）的存在来计算的，另外还有年龄和性别。尽管这些工具在人群水平上可能有用，但它们在个体水平上的预测能力更为可变。根据这些分数，建议对计算风险超过某个阈值的受试者启动控制可修改风险因素的干预措施。由于ASCVD事件的相对发病率在老年人中更高（即，当动脉粥样硬化的潜在病理生理机制已经非常先进时），大多数年轻到中年个体不符合启动干预的标准，他们的如LDL-C水平等风险因素通常未经治疗。 早期干预的合理性：世界卫生组织（WHO）的当前建议指出，“尽早检测CVD非常重要，以便可以开始咨询和药物治疗。”这些声明代表了从二级预防到一级预防范式的重要的转变，认识到ASCVD及其伴随的风险因素的全球患病率不断上升。现在有越来越多的证据支持在亚临床动脉粥样硬化中进行早期干预的合理性，类似于对其他慢性疾病状态（如肾脏疾病和糖尿病）采取的预防措施，作为早期检测到的临床前异常值的续发。 未来ASCVD预防的方向：REACT倡议旨在测试一种动脉粥样硬化筛查解决方案。建议的结构是一个基于精准医学的筛查方法，通过影像学、循环生物标志物、传统风险因素（血脂水平、高血压、吸烟、年龄、性别）以及心理社会和其他可能的表型风险因素，以及一种新的更精确的动脉粥样硬化风险计算器，来筛查亚临床动脉粥样硬化。基因组学可能在未来被用来预测何时进行更详细的筛查。这应该有助于动脉粥样硬化的个性化早期治疗，并减少临床ASCVD事件。 青年成人冠状动脉风险发展（CARDIA）研究：类似的，CARDIA研究发现早期干预和持续的风险因素控制对于预防冠状动脉钙化很重要，这反过来又与事件相关。该小组开发了一个ASCVD评分，由心血管健康（CVH）点组成，分配给风险因素。他们检查了基线和早期成年期CVH点变化与通过CAC和内膜-中膜厚度测量的亚临床动脉粥样硬化风险之间的关联。基线时CVH点分数的改善或随时间变化1分，与CAC或内膜-中膜厚度的减少相关。对于基线时具有中等CVH类别的参与者（这在本研究的年轻人群中是大多数），改变CVH类别与中年亚临床动脉粥样硬化风险的降低相关。 早期亚临床动脉粥样硬化的进展（PESA）研究：涉及40至55岁健康成年人（平均年龄46岁）的PESA研究，使用超声检查几个区域的斑块，发现60%的参与者（男性56%，女性31%）的外周动脉中有斑块。重要的是，在CAC得分为0的参与者中，大约40%的人在外周动脉中发现了斑块。此外，发现生活方式因素会影响亚临床动脉粥样硬化，并预测年轻受试者中斑块的潜在回归，这进一步激励了早期干预。有趣的是，并且在6年随访中，大量在基线时颈动脉或股动脉中有斑块的受试者似乎动脉粥样硬化完全消退。表现出较低动脉粥样硬化斑块负担的参与者更有可能经历回归，表明疾病在早期阶段可能更容易被修改。这一发现加强了在疾病进展的早期阶段启动干预的价值和潜在益处，并应进一步探索。 CARDIA（Coronary Artery Risk Development in Young Adults）研究：CARDIA研究，即青年成人冠状动脉风险发展研究，是一个长期的、多中心的队列研究，旨在评估年轻成人中心血管疾病的风险因素，并监测这些因素如何随时间发展并导致冠状动脉疾病。该研究开始于1985年，跟踪了数千名18至30岁的成年人，收集了广泛的数据，包括生活方式、医疗历史、生物标志物和各种医学成像结果。 CARDIA研究的一个关键贡献是它对年轻人群中亚临床动脉粥样硬化的评估。通过使用心脏计算机断层扫描（CT）成像技术，研究人员能够检测到冠状动脉钙化（CAC），这是动脉粥样硬化早期阶段的一个标志。研究发现，即使在年轻成人中，CAC的存在也与未来心血管疾病的风险增加有关。此外，该研究还评估了心血管健康（CVH）指标，这些指标包括血压、胆固醇水平、血糖和体重等，以及它们如何与亚临床动脉粥样硬化的风险相关联。 PESA（Progression of Early Subclinical Atherosclerosis）研究：PESA研究，即早期亚临床动脉粥样硬化的进展研究，是一项针对中年人群的西班牙研究，专注于评估亚临床动脉粥样硬化的患病率、进展和决定因素。该研究涉及了40至55岁的成年人，并使用超声技术来评估颈动脉和股动脉中的斑块存在和体积。 PESA研究的重要发现之一是，在中年人群中，外周动脉斑块的患病率非常高，这表明动脉粥样硬化在这些人群中已经相对广泛。研究还发现，生活方式因素，如吸烟、饮食和体力活动水平，与亚临床动脉粥样硬化的进展有关。此外，PESA研究提供了有关动脉粥样硬化在不同血管区域（如颈动脉、股动脉和主动脉）中的分布和程度的数据。 两个研究的共同点在于它们都强调了早期检测动脉粥样硬化的重要性，并揭示了生活方式因素在疾病发展中的作用。它们为心血管疾病的一级预防提供了宝贵的见解，表明早期干预可能有助于减缓或甚至逆转动脉粥样硬化的进展。 动脉粥样硬化护理中的焦点转移：影像学的潜力：先进的影像技术，如超声、CT和磁共振成像，可以直接可视化动脉中的动脉粥样硬化，即遗传倾向和暴露于已知和未知风险因素的联合结果。鉴于影像学是识别和量化斑块的唯一方法，它在动脉粥样硬化研究以及通过筛查、早期诊断、指导治疗和监测治疗反应方面的精准医疗中发挥着关键作用。 血管超声：血管超声可以以非侵入性、无辐射的方式识别早期（非钙化和钙化）动脉粥样硬化斑块。最初的使用外周动脉超声作为识别动脉粥样硬化的手段的研究依赖于颈动脉内膜-中膜厚度。然而，内膜-中膜厚度是动脉粥样硬化的一个次优替代指标，它并没有为风险分层提供超过传统风险因素的明确增量价值。相比之下，通过血管超声识别动脉粥样硬化斑块显示出增量效益，并重新分层了被传统风险评分认为是中等风险的受试者。 冠状动脉钙化（CAC）的CT检测：在美国，根据指南进行的CAC评分在一些中心被用来改善风险分类并帮助决定40岁以上成年人他汀类药物的启动。还有关于30至45岁个体的良好数据。许多研究表明，CAC评估是一种具有高阴性预测价值的诊断测试，用于排除冠状动脉疾病。 计算机断层扫描冠状动脉造影（CTCA）：CTCA已成为一种非侵入性、患者友好的诊断方式，用于评估冠状动脉健康和疾病的全谱。CTCA的诊断潜力很高，因为它不仅允许检测显著的冠状动脉狭窄，还允许检测非阻塞性冠状动脉斑块和斑块组成，以及围冠状动脉脂肪组织和脂肪衰减指数。 影像学指导的干预：过度治疗的潜在风险亚临床动脉粥样硬化在中年个体中的患病率已被证明很高；然而，并非所有这些受试者在他们的一生中都会发展成ASCVD临床事件。因此，纯粹的影像学指导的早期治疗方法可能会带来过度治疗的风险。然而，使用CAC评分已经描述了显著减少过度治疗的情况。过度治疗是医学中大多数干预措施固有的风险，即使是在二级预防中也是如此。例如，在心肌梗死后，推荐使用抗血栓和降胆固醇治疗以预防未来的缺血性事件，但相当比例的未经治疗的个体永远不会发展成第二次事件。这在其他疾病的一级预防中也是如此，例如前列腺癌的筛查。与其他筛查项目不同，当前的建议是基于通过超声直接可视化疾病，以及非侵入性、成本低廉的干预措施（例如，降脂）且具有经过验证的安全性。预计使用影像学结合其他生物标志物的过度治疗风险将比当前风险评分和心血管疾病预防建议要小。 基于血液的生物标志物循环生物标志物可能有望识别那些最有可能表现出早期动脉粥样硬化的无症状个体，无论他们的年龄或传统的心血管风险概况如何，并且最有可能从血管影像学筛查和早期干预中受益。此外，亚临床动脉粥样硬化的生物标志物在血管影像学稀缺或不可用的情况下可能特别有价值。然而，在这方面还需要做很多工作，因为目前用于临床实践的动脉粥样硬化生物标志物需要扩展以提高精确度。一个临床可用的测量方法是高敏感性C反应蛋白，这是一种与心血管疾病风险相关的循环炎症生物标志物，但不是动脉粥样硬化。然而，高敏感性C反应蛋白是一种非特异性的急性期反应蛋白，可以告知个人的总体炎症状态，但缺乏与动脉粥样硬化的因果联系。此外，关于高敏感性C反应蛋白与亚临床动脉粥样硬化之间关系的报告结果并不一致。其他已被证明可以重新分类ASCVD风险的生物标志物包括脂蛋白(a)、高敏感性肌钙蛋白和N末端前B型钠尿肽。在这种情况下，定量蛋白质组学和代谢组学分析已经鉴定出与亚临床动脉粥样硬化的影像学证据相关的各种循环蛋白和代谢物，因此作为生物标志物具有前景。需要额外的流行病学和临床研究来确认测量这些分子的准确性和可靠性，这些分子也可能具有未被认识的动态。另一个需要考虑的限制是，现有的生物标志物通常在亚临床动脉粥样硬化负担的横断面测量的背景下进行了检查。缺乏预测疾病在临床前阶段不利进展的生物标志物。来自具有多个时间点全面成像表型的观察性人类队列的新兴纵向数据为识别新的预测性和预后生物标志物提供了一个独特的机会。 探索多基因风险评分的影响：目前的见解和未来的期望随着对ASCVD遗传基础的认识不断扩大，特别是来自单基因家族性高胆固醇血症的认识，人们越来越有兴趣探索可能改善CVD风险管理的遗传预测因子的潜在临床适用性。除了与年龄相关的获得性体细胞突变的作用外，迄今为止已发现超过240个独立的遗传遗传变异与ASCVD的风险增加有关，特别是冠状动脉疾病。基于这些知识以及大型队列中基因组数据的日益可用性，已经开发了几个多基因风险评分（PRS），以量化多个遗传变异在基因组中累积的遗传易感性。表现出高冠状动脉疾病PRS与拥有几个传统风险因素的个体的事件率相当，表明这些复合指标可能为ASCVD风险的精确和个性化评估提供重要价值。尽管如此，PRS对人群广泛ASCVD预防的实际临床效用仍是一个讨论话题，因为现有的PRS可能在添加到现有临床预测因素时只能提供有限的ASCVD风险区分改进，并且在预测事件性事件方面特别有限。在这种情况下，PRS可能更相关的临床应用可能在于其指导预防性影像学或其他筛查测试亚临床动脉粥样硬化在无症状的年轻或中年个体中，包括那些根据传统风险评分被归类为低风险的个体。加强这一概念，研究表明，临床明显的ASCVD的多基因预测因子与亚临床动脉粥样硬化相关，包括在CARDIA研究中的年轻成年人。此外，新兴的证据表明，PRS对ASCVD的预测能力在年轻人中更大，并且可以用来识别那些可能从胆固醇降低治疗中受益的患者，尽管根据他们的传统风险概况没有达到基于干预的典型标准。因此，尽管前方还有许多工作，PRS可能显著促进早期和更有针对性的基于影像学的评估或其他筛查工具的实施，这些工具通知了针对ASCVD的药物或生活方式干预的时机。 健康促进：ASCVD一级预防范式的主要挑战之一将需要改变（年轻）人群和许多利益相关者的心态，如政策制定者、专家和他们的科学社团。需要引入并接受的概念是，动脉粥样硬化是一种疾病，如果在早期解决，是可以停止或治愈的。从小范围健康倡导接近人群和社区的重要性怎么强调都不为过。在年轻成年人中早期检测动脉粥样硬化的机会存在一个关键的差距，因为这些个体通常不会定期去看他们的全科医生，尤其是年轻男性没有像女性那样通过常规妇科护理或怀孕期间进行医疗接触。因此，探索机会并为可能适合在常规检查期间接近年轻成年人的工具创造证据至关重要，例如教育机构、工作场所等。从小开始的健康促进计划有潜力减少全球CVD的负担。需要进一步探索这些干预措施，并通过政府健康倡导在人群层面进行宣传。此外，必须研究年轻人群中参与筛查计划的动机以及对潜在生活方式变化和药物治疗的依从性。 未来方向：REACT小组从现在到2030年的未来议程，设想了一个强大的重点，研究和促进在ASCVD事件之前检测亚临床动脉粥样硬化的价值。在短期内，我们认识到需要一个国际倡议，首先定义不同年龄组中斑块的真实患病率，进一步定义那些年龄在40至45岁以下且没有家族性高胆固醇血症的人群中有斑块或血脂水平升高的比例。在中期，我们提议进行干预试验，以确定早期筛查对结果的影响。最后，我们计划建立一个路径，倡导大规模早期动脉粥样硬化筛查的社会健康和经济效益，推动基于精准和个性化医学的ASCVD事件管理和预防方法。 结论：亚临床动脉粥样硬化，类似于导致糖尿病的高血糖的临床前标志物，现在被认为是重要的ASCVD结果的前体。在临床实践中，对这种无声的临床前阶段的检测和监测一直未能得到充分解决。然而，由于ASCVD及其危险因素的不断上升的全球患病率，这一点现在变得至关重要。使用非侵入性影像工具，如血管超声、CTCA和CAC，现在可以检测到无症状个体中动脉粥样硬化的存在，这些工具现在具有增强的图像分辨率和分层能力，可以检测动脉粥样硬化病变。进一步开发这种新的影像生物标志物，以及它们如何可能与其他血液标志物整合，可能是准确识别那些将从早期检测、监测和管理亚临床动脉粥样硬化中受益的个体的关键。 来源： Personalized Intervention Based on Early Detection of Atherosclerosis:JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol, 2024, 83(21): 2112-2127. |
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