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据世界卫生组织（WTO）2020 年统计数据显示，全球已有全球抑郁症患者人数累计超过 2.64 亿，中国超过 9,500 万人处于泛抑郁状态，全球每年有 80 万人因抑郁症自杀死亡。随着生化压力增加和生活方式改变等因素影响，抑郁症患者呈现年轻化趋势，自杀成为 15-29 岁人群的第四大死因。 抑郁障碍（也称抑郁症）是一种常见的精神障碍，涉及长时间情绪低落或失去快乐或对活动的兴趣，甚至可以引发自杀行为。由于我国经济发展迅速，国民教育水平陡增，在两代人之间形成巨大的教育差距，监护人在心理健康的认识和学习有待提高，无法正确理解并引导青少年的精神障碍，甚至错误的认知和教育方式也是抑郁症患者年轻化，青年人自杀率增加的重要原因。 为阐明抑郁症的发病机制，2024 年 5 月 21 日，南方医科大学曹雄、高天明院士等团队在 Nature Communications 杂志上在线发文。该研究证明星形胶质细胞中的 ALKBH5 可能通过影响谷氨酸转运体 1（GLT-1）的 m6A RNA 甲基化修饰，进而调节谷氨酸的摄取和释放，对抑郁症状产生重要影响。这项研究不仅揭示了星形胶质细胞在抑郁症中的潜在作用机制，而且为开发针对 ALKBH5 的新型治疗策略提供了科学依据。
图源：Nature Communications 首先，作者研究发现，抑郁症患者血液中的 ALKBH5 表达水平显著上调，同样在慢性社交挫败压力（CSDS）模型小鼠中也观察到这一现象。随后通过基因编辑技术建立了星形胶质细胞特异性敲除 ALKBH5 的小鼠模型。敲除后的小鼠在强迫游泳实验 ( FST ) 中不动时间减少，在慢性社会挫败压力 ( CSDS ) 实验中，KO 小鼠表现出社交回避和快感缺失行为有所改善，表现为抗抑郁样行为。进一步的机制探究发现，ALKBH5 通过 m6A RNA 甲基化修饰调控了谷氨酸转运体 GLT-1 的表达，进而影响了谷氨酸水平和神经传递，这对于维持神经突触的结构和功能至关重要。此外，研究还发现补充 S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）能够通过增加 m6A 修饰水平，在小鼠中产生抗抑郁样效应。
图源：Nature Communications 为了确定 ALKBH5 对行为的脑区特异性影响，作者通过双侧注射 AAV-gfaABC1D-GFP-iCre 或 AAVgfaABC1D-eGFP 特异性敲除成年 Alkbh5loxP / loxP 小鼠 mPFC 区域星形胶质细胞中的 ALKBH5，证明了星形胶质细胞中的 ALKBH5 通过 m6A RNA 甲基化修饰调控谷氨酸转运体 1（GLT-1）的表达，进而影响谷氨酸的摄取和释放，这是抑郁症状发展的关键因素。随后，研究者发现与健康对照组相比，抑郁症患者的 SAMe 水平较低。S-腺苷甲硫氨酸（SAMe），一种广泛用于维持 RNA 甲基化的物质，研究证明了 SAMe 的补充可能通过增加 m6A RNA 甲基化水平，调节与抑郁症状相关的基因表达，从而产生抗抑郁样效应。
图源：Nature Communications 这项研究的重要性在于，它不仅揭示了星形胶质细胞在抑郁症中的潜在作用机制，而且为开发针对 ALKBH5 的新型治疗策略提供了科学依据。随着对抑郁症神经生物学基础的深入了解，未来我们有望开发出更为有效的治疗方法，为全球数百万抑郁症患者带来希望。 即便是医学技术高速发展的今天，抑郁症等精神疾病治疗仍然是难以攻克的世界难题，小编建议读者朋友形成健康的生活方式，积极保持社交活动，合理排解压力，如果出现抑郁症状请寻求专业的医疗帮助，切勿滥用药物！
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