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与危机相关的细胞死亡需要同时激活两种不同但功能上相互关联的先天免疫感应通路。cGAS识别释放到细胞质中的核DNA species 作为断裂-融合-桥(BFB)循环的副产物，并启动几种ISGs的表达。ZBP1被诱导，并通过检测来自去保护端粒的TERRA分子进一步增强先天免疫反应。这触发了ZBP1在线粒体上的自我寡聚，形成能够激活MAVS的细丝。激活DNA-RNA感知途径导致I型IFN和其他炎症细胞因子的慢性产生，负责消除端粒不稳定的异常细胞。来源：Nassour, J., Aguiar, L.G., Correia, A. et al. Telomere-to-mitochondria signalling by ZBP1 mediates replicative crisis. Nature (2023). https:///10.1038/s41586-023-05710-8端粒和线粒体如何交流促进炎症的发现为预防和治疗癌症以及其他衰老的有害后果开辟了新的可能性。随着年龄的增长，我们的染色体末端，即端粒，逐渐缩短。现在，索尔克的科学家们发现，当端粒变得非常短时，它们与细胞的动力源——线粒体进行交流。这种通讯触发了一系列复杂的信号传导途径，并引发了炎症反应，从而破坏了原本可能变成癌细胞的细胞。端粒保护染色体的末端免受损伤。这张图片显示了在 DNA 修复活动中端粒(绿色)和 DNA (蓝色)；（图片来源: 索尔克研究所，Credit：Salk Institute）这项发现发表在2023年2月8日的《自然》杂志上，可能会导致预防和治疗癌症的新方法，以及设计更好的干预措施来抵消衰老的有害后果。这一发现是co-senior作者和索尔克教授 Jan Karlseder 和 Gerald Shadel 合作的结果，他们合作研究他们在炎症信号通路中发现的相似性。Karlseder 的实验室研究端粒生物学和端粒如何防止癌症的形成。沙德尔的实验室研究线粒体在人类疾病、衰老和免疫系统中的作用。“我们很兴奋地发现端粒与线粒体对话,”唐纳德和达琳 · 希利椅的持有者卡尔塞德说。“它们在控制良好的生物过程中明显协同作用，启动细胞通路，杀死可能导致癌症的细胞。”当端粒缩短到不能再保护染色体免受损伤的程度时，就会发生一个被称为“危机”的过程，细胞就会死亡。这种有益的自然过程去除端粒非常短和基因组不稳定的细胞，并被认为是对抗癌症形成的强大屏障。Karlseder 和这项研究的第一作者 Joe Nassour 是 Karlseder 实验室的高级研究员，他们先前发现处于危机中的细胞通过一种被称为自噬的过程被移除，在这个过程中，身体会自我清除受损的细胞。在这项研究中，研究小组想知道在端粒极短的危机期间，自噬依赖性细胞死亡程序是如何被激活的。通过使用人类皮肤成纤维细胞进行基因筛选，科学家们发现了相互依赖的免疫感应和炎症信号传导途径(类似于免疫系统对抗病毒的途径) ，这些途径在危机期间对细胞死亡至关重要。具体来说，他们发现来自短端粒的 RNA 分子以一种独特的方式激活线粒体外表面称为 ZBP1和 MAVS 的免疫传感器。这些发现证明了端粒、线粒体和炎症之间的重要联系，并强调了细胞如何能够绕过危机(从而避免破坏)并在通路不能正常工作时变成癌症。“端粒、线粒体和炎症是衰老的三个标志，这三个标志最常被单独研究,”沙德尔说，“我们的研究结果表明，受压的端粒向线粒体发送 RNA 信息，从而引起炎症，这突出表明，我们需要研究这些特征之间的相互作用，以充分了解衰老，也许还需要进行干预，以增加人类的健康寿命。”“癌症的形成不是一个简单的过程,”Nassour 说。“这是一个多步骤的过程，需要整个细胞进行许多改变和变化。更好地理解端粒和线粒体之间的复杂通路可能会促进未来新型癌症治疗方法的发展。”接下来，科学家计划进一步研究这些通路的分子基础，并探索针对这些通路预防或治疗癌症的治疗潜力。在这个例子中，缩短的端粒被表示为两个火花的末端。端粒向线粒体发出炎症通讯信号，表现为火花路径。端粒到线粒体的通讯激活免疫系统，破坏可能变成癌细胞的细胞。（图片来源: 索尔克研究所，Credit：Salk Institute）Nassour, J., Aguiar, L.G., Correia, A. et al. Telomere-to-mitochondria signalling by ZBP1 mediates replicative crisis. Nature (2023). https:///10.1038/s41586-023-05710-8https://www./news-release/telomeres-mitochondria-and-inflammation-oh-my-three-hallmarks-of-aging-work-together-to-prevent-cancer/
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