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引言 正中神经电刺激(MNS)是一种对外周神经施加低频电刺激的治疗技术，具有易操作、费用低、安全无创的优点，已广泛应用于临床上颅脑外伤昏迷促醒、缓解疼痛、改善认知、帕金森病等。正中神经内含第5~8颈椎和第1胸椎神经纤维，是中枢神经系统的外周控制门户，分布在大脑大部分脑区支配区域，因此MNS可投射到大部分的大脑皮质，信号通过体表正中神经上行至脊神经逐层激发与兴奋，沿脊神经传送到脑干，再上行至丘脑和皮质区，最终激活受损的神经元及上行网状激活系统，从而产生明显的治疗作用。目前，国内外已有大量MNS的临床疗效研究与动物实验，MNS的作用机制和临床应用已成为国内外研究的热点。 1. 正中神经的解剖基础与MNS的操作方法 正中神经走行于桡神经和尺神经之间，在腋窝起自臂丛神经内外侧束，沿肱二头肌内走行，降至肘窝后，主干穿旋前圆肌行于肱骨和尺骨之间，继续下行于前臂指浅、深屈肌之间达腕管，穿掌腱膜深面至手掌，分成终末支，属于混合性神经。MNS指在患者生命体征稳定后定位前臂正中神经，做好皮肤清洁，减少阻抗，贴电极并施加电刺激。具体的操作方法：①定位，将2个电极沿着正中神经在腕部掌侧面走行处放置；②固定于前臂腕横纹上方2cm位置与大鱼际处；③设置参数，刺激频率50Hz，脉宽20~30ms，刺激强度适宜即可，以观察到刺激侧手指轻微收缩为准，2次/d，60min/次；④给予刺激。 2. MNS的神经生理机制 周围神经电刺激可激活和调节高级中枢神经系统，包括背外侧前额叶皮质、前扣带回皮质、躯体感觉皮质和海马旁区。周围神经电刺激的神经调节作用也可延伸至脊柱，导致内源性神经递质的变化，影响N-甲基-D-天冬氨酸途径的可塑性。 随着周围神经电刺激技术的研究与应用，MNS已被发现具有安全性高、操作简单、成本低廉、无创的优点，并且在多种临床疾病的治疗上都取得了一定的成效，MNS的相关研究也越来越多，国内外许多研究证实了MNS治疗脑外伤昏迷患者疗效显著，其治疗机制也一直处于探索阶段。MNS的治疗机制尚不明确，目前多认为与增加血氧、改善皮质血流量、调控神经递质水平、影响脑电活动等有关。主要包括：①增加脑血流量，增加脑缺血区血液供应，减少神经坏死，促进受损神经元的修复和再生；②加强脑电活动，改善神经电生理，兴奋大脑；③直接兴奋大脑皮质和脑干网状结构；④控制神经递质的分泌，促进患者觉醒并恢复神经功能，从而改善相关临床症状，增强意识、言语、运动等功能。同时，MNS也可用于镇痛，研究表明，内关穴位MNS(MNS-PC6)可以激活下丘脑食欲素(orexin)神经元，释放食欲素来缓解疼痛。 3. MNS的基础研究 3.1 促醒昏迷大鼠 MNS对颅脑损伤、脑缺氧、心脑血管意外等各种脑损伤所致昏迷都有促醒作用，其促醒机制一直在探索中。近年来许多研究者就MNS调控觉醒-睡眠相关的神经递质进行了一系列研究，试图通过动物实验从本质上去研究MNS的促醒机制，在实验中建立脑外伤后昏迷大鼠模型，很多实验发现MNS能够改变多种促醒相关的神经递质水平，这也是其重要的促醒机制之一。 3.1.1MNS调控食欲素 食欲素亦称下丘脑泌素，Moreno-Balandrán等认为其是下丘脑分泌的一种有促醒作用的兴奋性神经肽，能促进大脑由睡眠状态转醒。Li等发现食欲素神经元过度兴奋会导致小鼠的睡眠时间更加碎片化，觉醒时间延长。钟颖君等采用“自由落体法”建立脑外伤后昏迷大鼠模型，探讨MNS促醒昏迷大鼠的效果及机制，发现受刺激组翻正反射明显增多，食欲素A及受体水平均显著增高，说明其机制可能与前额叶皮质及下丘脑食欲素A水平上调有关，但整个调控过程中的具体信号通路还有待进一步研究。 3.1.2 MNS调控5-羟色胺受体 表达5-羟色胺是一种兴奋性神经递质，其受体5-羟色胺2A广泛分布于前额叶皮质，是上行激活系统的重要组成部分，与睡眠的启动和维持密切相关，可以作用于与控制睡眠和觉醒相关的大脑不同区域，不同的5-羟色胺受体选择性地参与了不同睡眠状态的调节，在促进觉醒方面扮演了重要角色。杜青等构建脑外伤昏迷大鼠模型以观察前额叶皮质5-羟色胺2A受体表达的实验表明，MNS可显著上调前额叶皮质5-羟色胺2A受体水平，从本质上探索了MNS促醒机制。 3.1.3 MNS调控γ-氨基丁酸B型受体 γ-氨基丁酸是中枢神经系统内的一种抑制性神经递质，能投射到基底前脑、脑干和下丘脑，参与促进觉醒的区域，内源性γ-氨基丁酸作用于γ-氨基丁酸B型受体，可以调节觉醒及异相睡眠。研究显示，大鼠接受MNS后意识状态会有所恢复，表现出短暂的兴奋性反应，实验过程中也监测到大鼠前额叶γ-氨基丁酸B型受体表达减少，这探讨了MNS促进意识恢复的有效性及可能的作用机制，为MNS治疗脑损伤昏迷患者提供了新的思路。 3.2 镇痛机制研究 疼痛的治疗多依赖于药物，但目前非药物治疗也逐渐成为可行的疼痛缓解方法，非药物治疗可以减少因疼痛导致的阿片类药物滥用等公共卫生问题。外周神经调节自20世纪60年代以来一直用于缓解慢性疼痛和治疗有效性逐渐引起重视并被广泛应用，外周神经调节还被用于治疗慢性疼痛，如偏头痛、神经病理性疼痛和腰痛等。其中MNS缓解慢性疼痛的效果显著，Chen等通过小鼠的MNS-PC6实验揭示了MNS的非阿片类镇痛机制，证实了MNS-PC6可以激活下丘脑食欲素神经元，释放食欲素，不依赖于阿片类药物而抑制小鼠的疼痛反应，该机制可能为阿片耐受患者的疼痛管理提供一种新的治疗策略。还有相关研究通过针对小鼠的MNS-PC6建立了动物模型，诱导了一种参与该机制的抗伤害效应，证明MNS通过中脑导水管周围灰质中食欲素引发的内源性大麻素抑制诱导镇痛。 3.3 灵长类动物的运动整合 实验计划和执行精确动作的必要性要求感觉和运动系统之间的紧密结合，从而实现感觉运动整合。感觉运动的整合与运动表现密切相关，异常的感觉运动整合会导致运动障碍，如肌张力障碍。为了更好地定义体感刺激对灵长类动物初级运动皮质(M1)的功能影响，研究感觉运动整合机制，Papazachariadis等研究了重复MNS引起的细胞外神经活动的变化，应用MNS激活猕猴初级躯体感觉区(S1)，发现M1中研究的大多数位点对MNS有反应，完善了对传入体感刺激引起的早期M1变化机制的认识。 4. MNS的临床应用 4.1 MNS用于疾病诊断 4.1.1 帕金森病 帕金森病是第二大常见的慢性退行性神经系统疾病，目前脑深部电刺激术是治疗帕金森病的有效方法。而MNS已经成为从体感诱发电位记录中识别基底神经节结构的可靠工具，并且被更广泛应用于神经放电的表征和神经振荡机制的阐明。相关研究显示，MNS不仅可以增强背景振荡和尖峰模式的改变，还可以有效追踪定位全身麻醉下帕金森病患者的底丘脑核，使得更多的候选患者可以接受脑深部电刺激术治疗。 4.1.2 烟雾病 烟雾病是自然病程很长的慢性闭塞性脑血管疾病，其特征是双侧颈内动脉末端狭窄闭塞，并在大脑基底节形成异常的血管网络。Qiao等采用功能MRI监测MNS烟雾病患者的血氧依赖水平，从而预测烟雾病患者血运重建后的血流动力学改善情况。该团队还探讨了烟雾病患者感觉刺激时同侧初级躯体感觉皮质和丘脑血氧依赖水平反应的变化，发现接受MNS时烟雾病患者同侧初级躯体感觉皮质阳性反应峰和丘脑血氧依赖水平均增加，这些变化使对侧大脑半球能够更好地处理感觉刺激。虽然MNS在烟雾病患者中的应用较少，但为烟雾病患者的诊断和治疗提供了新的研究方向，可辅助烟雾病患者的确诊与恢复。 4.2 MNS用于疾病治疗 4.2.1 昏迷促醒 严重的脑损伤会导致意识损害，有些患者能从急性脑损伤中很快恢复意识，部分患者则进展为意识障碍。Cooper等最早通过研究证实了MNS促醒脑损伤昏迷患者作用显著。石艳红等对MNS治疗昏迷患者的效果进行Meta分析，共纳入了12个研究中的1001例患者，发现相较于常规治疗，MNS可以更好地帮助昏迷患者恢复意识、增加脑血流量，帮助患者尽早恢复运动、言语等功能，其中昏迷患者的意识改善效果最为显著。杨虎银等对收治的112例重型颅脑损伤后昏迷患者进行临床随机试验，术后1周试验组在接受基础治疗的同时开始接受MNS治疗，与上述Meta分析的结论一样，该研究发现MNS可增加大脑的血液供应，改善脑组织供氧，激活大脑神经元，尽早阻断脑损伤后神经的病理性改变。既往研究指出，脑氧含量变化与脑神经活跃度密切相关，脑神经越活跃，则在一定程度上会消耗更多氧。改善脑血流动力学从而增加大脑的血供和氧供对昏迷促醒有积极价值。 4.2.2 改善认知功能 认知指个体加工客观世界呈现的信息，形成知觉、记忆、想象等，以获取知识的心理活动。认知是个体认识客观世界的信息加工活动，是高级脑功能之一，根据以往研究，MNS不仅对帮助昏迷患者恢复意识有明显作用，还能促进患者的语言表达能力、改善认知功能等。张霄琼等关于94例脑卒中后认知功能障碍患者的临床试验显示，对照组进行计算机辅助认知训练，观察组在前者的基础上加用MNS联合治疗，两组患者的蒙特利尔认知评估量表评分均提高，认知得到明显改善，且MNS组效果更加明显，证明MNS能够改善认知功能。荆静等观察MNS对脑卒中后认知障碍患者认知功能改善疗效的研究发现，脑卒中后认知障碍患者接受MNS治疗后定向、记忆、注意、执行、计算、语言等认知能力均明显改善。近红外光谱技术能够依据血液中的氧合血红蛋白来还原血红蛋白对光的不同吸收特性，从而检测血氧信息，对人体局部组织的氧合情况进行无创评估。 4.2.3 镇痛 疼痛是一种令人不愉快的主观感受和情绪上的体验，长期的疼痛会严重降低个体的生活质量与增加心理不适。外周神经电刺激很早就已应用于缓解顽固的慢性疼痛。Planitzer等研究发现MNS能缓解肘部骨折引起的慢性区域性疼痛。Mirone等也曾报道对某医源性复杂区域疼痛综合征患者予MNS治疗后疼痛明显缓解。MNS不仅能缓解正中神经支配部位的疼痛，还有研究表明大脑调节疼痛的机制也与MNS相关，中脑导水管周围灰质可以通过非阿片类机制参与镇痛，通过中枢机制阻断疼痛信号。 4.2.4 治疗高血压 电针刺激正中神经是通过调节具有调控心率、血压功能的交感神经系统而产生效果的。Webster等对来自多个国家的48例高血压患者在前臂植入正中神经刺激器，并24h动态记录其血压变化，发现MNS组收缩压显著降低，MNS可以通过调控大脑中枢来降低血压。Bang等在发现MNS可显著降低舒张压和收缩压的动物研究的基础上，进行临床试验验证，发现低频或高频双侧MNS能使收缩压出现显著但短暂的降低，且单侧MNS产生的抗高血压作用与双侧MNS一样有效。 相关研究证明，MNS能够产生交感神经抑制效应，导致心脏交感驱动力降低，血管扩张和血压降低，减少心脏需氧量，这为一些类型的心绞痛的治疗提供了生理学基础[38]。研究证实，外周神经刺激对心肌缺血、高血压和缺血相关性室性心律失常具有保护作用。MNS降低心率的作用可能是由于交感神经活动的抑制或迷走神经心脏神经活动的增强，从而减轻因交感神经激增而恶化的心肌缺血。MNS还可降低缺血再灌注诱导的室性心动过速的发生率并减少心肌对氧的需求。 4.2.6 改善小脑共济失调 运动兴奋性的神经调节已被证明能改善中枢神经系统损伤患者的功能性运动，MNS能促进脊髓小脑共济失调患者运动皮质兴奋性降低，为小脑相关疾病的康复提供依。 小结 MNS是中枢神经系统的外周控制门户，分布在大脑大部分脑区支配区域，MNS可投射到大部分的大脑皮质，通过增加脑血液与氧气供应，刺激信号通过神经通路逐层传导，激活大脑神经元，激发神经营养因子分泌，调控神经递质释放和受体表达水平，促进大脑中枢和功能障碍的恢复。并且正中神经低频电刺激具有安全可靠、简单易行等优点，已成为治疗各类疾病的重要临床手段，被广泛用于帕金森病、烟雾病的诊断以及意识障碍、疼痛、认知障碍、高血压等疾病的治疗。但MNS治疗疾病激活的神经元细胞及其之间的联系、作用的分子机制、产生的副作用、对其他相关疾病的作用等还需要更具体更深入的研究去探索。 参考文献 孙伟铭,郭淑月,王晓晓等.正中神经电刺激的基础研究与临床应用进展[J].华西医学,2023,38(05):753-757. |
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