【原】【人名反应】Sonogashira（薗头-萩原）交叉偶联反应

Sonogashira（薗头-萩原）交叉偶联反应是指有机亲电试剂与末端炔烃之间的反应，是目前形成碳－碳键，合成不同炔烃 （尤其是中间炔烃）的最重要方法之一。

反应特点

1）Sonogashira偶联反应可以在室温或略高于室温的温度下进行；

2）溶剂和试剂不需要严格干燥。但为了保证Pd催化剂的活性，反应需在无氧环境中进行；

3）通常碱作为溶剂，但偶尔也使用助溶剂；

4）偶联是立体定向的，底物的立体构型不会发生变化；

5）芳基和卤代乙烯的反应顺序为I≈OTf > Br >> Cl；

6）在溴化物存在的情况下可以选择性的与碘化物偶联；

7）几乎所有的官能团在芳香族和卤代乙烯基上都是耐受的；

8）主要副产物有：

   ① 两分子炔烃自身偶联产物；

   ② 卤代物脱卤产物。

1）Pd生成零价Pd活性催化剂，与卤代烃发生氧化加成，生成二价Pd配合物；

2）和铜炔进行转金属化，所得的卤代铜在碱和炔的作用下，生成铜炔化合物；

3）炔钯化合物同时进行还原消除历程，重新生成零价Pd活性催化剂，得到偶联的取代炔烃化合物。

常用反应条件

底物：芳基（杂芳基）卤代烃、芳基磺酸酯、乙烯型卤代烃、烯丙基卤代烃、脂肪族卤代烃和酰氯等。

炔烃：末端炔烃，如TMS乙炔、苯乙炔等。

钯催化剂：最常用的有Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4。还有Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(dppf)Cl2、Pd/C等。

铜共催化剂：CuI、CuBr、CuCl和Cu(OAc)2等。

配体：一般为磷配体，如PPh3。

碱：一般使用有机碱，如：Et2NH、Et3N、(i-Pr)2NEt等，可作溶剂或与其他溶剂（如：DMF、THF、CH3CN等）作混合溶剂。也可以用无机碱，如：Cs2CO3、NaHCO3等。

溶剂：常用溶剂有DMF、DMAc、DMSO、THF、CH3CN、DME、EA、H2O和甲苯等，或混合溶剂，如DMF/H2O。

温度：一般在室温下即可反应，也可以在加热条件下进行。

反应实例

[1]

【Methyl 4-bromobenzoate (1.5 g, 7 mmol), PPh3(0.37 g, 1.4 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.3 g, 0.42 mmol), CuI (0.08 g, 0.42 mmol), trimethylsilyl acetylene(1.1 mL, 7.7 mmol), Et2NH (10 mL, 98 mmol) and DMF (4 mL) was added to a 10-20 mL Biotechmicrowave vial. The mixture was heated by microwave irradiation to 120 °C for 25 min under N2atm. and stirring.】

[Molecules, 2016, vol. 21, # 1, art. no. 16]

[2]

[Journal of Medicinal Chemistry, 1996, vol. 39, # 4, p. 892 - 903]

[3]

[Journal of Organic Chemistry, 2009, vol. 74, # 15, p. 5228 - 5236]

[4]

[Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 24, p. 10045 - 10065]

[5]

[Organic Letters, 2014, vol. 16, # 14, p. 3776 - 3779]

[6]

[Dalton Transactions, 2006, vol. 6, # 13, p. 1627 - 1635]

[7]

[Bulletin of the Chemical Society of Japan, 2022, vol. 95, # 5, p. 735 - 742]

[8]

[Synthesis, 2017, vol. 49, # 23, p. 5149 - 5158]

[9]

[Journal of the American Chemical Society, 2004, vol. 126, # 33, p. 10313 - 10318]

[10]

[Chemical Communications, 2012, vol. 48, # 30, p. 3617 - 3619]

无铜的钯催化体系

大量的研究工作发现，只要选择合适的反应条件，几乎所有的Sonogashira反应均可以在无Cu(I)条件下顺利进行。无铜盐助催化剂的钯催化体系的优点是对空气不敏感，仅有微量的端炔的自身偶联产物形成。

它的体系是由钯催化剂和碱组成，其中常用的钯催化剂主要有Pd(OAc)2，Pd2(dba)3， PdCl2(dppf)，PdCl2(PPh3)2， PdCl2(PCy)2， PdCl2，PdCl2(CH3CN)2等；

常用的碱有：Cs2CO3，Bu4NOAc，TBAF， Pyrrolidine，TEA， DBACO等。

反应实例

[1]

[Tetrahedron Letters, 2016, vol. 57, # 8, p. 914 - 916]

[2]

[Tetrahedron Letters, 1993, vol. 34, # 40, p. 6403 - 6406]

[3]

[Journal of Organic Chemistry, 1981, vol. 46, # 11, p. 2280 - 2286]

[4]

[Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 2014, vol. 391, # 1, p. 83 - 87]

[5]

[Catalysis Communications, 2017, vol. 90, p. 31 - 34]

参考书籍：

<Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis>