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为更好的理解，推荐先阅读： 根据上两期的讲解，虽然Cp和Cpk在PQR中的分析策略和方向，但是实际应用过程中，数据所呈现的情况并不总是那么理想，存在着主观因素和客观因素的原因，只有对生产工艺、产品质量等方面理解足够透彻，才能快速准确的找到根本原因以改进工艺和产品质量。 01 Cp和Cpk在工艺参数和质量的分析及改进 Cp和Cpk在口服固体制剂中工艺参数和质量数据分析有着重要的作用，同时工艺参数和质量数据有着关联关系，因此在进行分析时，要同步分析，但是在同步分析，要优先保证产品质量的符合性，以下以压片生产过程的主压力和硬度进行举例： 前提条件 根据药剂学中压片的原理和影响因素，一般情况下，压片的压力越大，颗粒受到的挤压力越大，颗粒之间的结合就越紧实，硬度就越大，压片的压力与硬度呈正比。 情形一：压片主压力和硬度
质量属性（硬度）：Cp＞1.0/1.33，Cpk＞1.0/1.33
主压力：Cp和Cpk好 实际生产过程中所采用的主压力参数均在工艺要求范围内波动，且整体分布基本均符合工艺要求范围，说明生产过程主压力参数基本均可保证在工艺要求的范围内； 硬度：Cp和Cpk好 在以上主压力的情况下，实际生产所得的素片的硬度均在质量要求范围内波动，且整体分布均符合质量要求范围，说明产品的质量均可保证在质量要求范围内； 1.2改进措施： 产品的工艺参数以及所对应的产品质量均稳定，说明产品的工艺参数范围制定合理，研究充分，可以充分的保证产品质量，无需改进，继续保持 情形二：压片主压力和硬度
质量属性（硬度）：Cp＞1.0/1.33，Cpk＜1.0/1.33
主压力：Cp和Cpk好 实际生产过程中所采用的主压力参数均在工艺要求范围内波动，且整体分布基本均符合工艺要求范围，说明生产过程主压力参数基本均可保证在工艺要求的范围内； 硬度：Cp好，Cpk不好 在主压力稳定的情况下，实际生产所得的药片的硬度具备在质量要求范围内波动的能力，但整体分布存在超上限/超下限的风险较高； 2.2、改进措施（硬度Cpk提高）： 根据Cpu和Cpl的具体情况适当控制硬度降低或增加（避免左、右跨越）以提高产品的Cpk，此时Cp还是合格的（属于单跨越模型），可以通过控制整体的移动以控制产品质量； 2.2.1、改进考虑：降低硬度：（Cpl好，Cpu不好） Cpl好，Cpu不好：说明硬度整体远离标准下限，接近标准上限 1）质量方面改进： 在计划控制硬度向低的方向移动时，需要同步考虑到硬度降低带来的影响，比如会影响脆碎度、外观和厚度等（使硬度整体向左移动） 如果此时脆碎度和厚度的数据较好，适当的降低硬度不会造成关联的质量影响，那么生产过程适当控制硬度往低的方向靠近预期的中值是可行的； 2）参数方面改进： 降低硬度需要降低主压力，而主压力降低可能会导致主压力数据往左跨越（Cpl不合格）或均值超限 但如果参数超限的情况下，可以保证产品质量的稳定，说明工艺范围的制定不合理，工艺开发时没有摸索硬度范围内的匹配参数以及硬度范围制定不合理； 此时可考虑以下两个思路： a.放宽主压力下限范围： 以硬度为基准，继续摸索主压力的下限值，确定出硬度合格范围内更合适的主压力范围，但是一般工艺均把主压力定为关键工艺参数，而根据CDE的已上市药品变更指导原则，变更关键工艺参数属于重大变更，流程比较复杂 因此在前期工艺开发和关键工艺评估时一定要确定清楚真正的关键工艺参数，否则会导致在后续商业化生产中，优化工艺或产品质量变更时，增加不必要变更难度 b.放宽硬度的下限范围： 若产品的脆碎度和厚度允许，可通过摸索研究放宽硬度的下限范围，只要硬度偏低所带来的最终成品质量影响，如溶出度、溶出曲线、脆碎度、外观等无明显改变，可考虑定更低硬度的质量标准 2.2.2、改进考虑：提高硬度（Cpl不好，Cpu好） Cpl不好，Cpu好：说明硬度整体接近标准下限，远离标准上限 1）质量方面改进： 在计划控制硬度向高的方向移动时，需要同步考虑到硬度增加带来的影响，比如会影响崩解时限、溶出度、溶出曲线、厚度等（使硬度整体向右移动） 如果此时溶出效果的数据较好，适当的增加硬度不会造成关联的质量影响，那么生产过程适当控制硬度往高的方向靠近预期的中值是可行的； 2）参数方面改进： 增加硬度需要增加主压力，而主压力增加可能会导致主压力往右跨越（Cpu不合格）或均值超限，但如果参数超限的情况下，可以保证产品质量的稳定，说明工艺范围的制定不合理，工艺开发时没有摸索硬度范围内的参数匹配以及硬度范围制定不合理，此时可考虑以下两个思路： a.放宽主压力上限范围： 以硬度为基准，继续摸索主压力的上限值，确定出硬度合格范围内更合适的主压力范围，但是一般工艺均把主压力定为关键工艺参数，而根据CDE的已上市药品变更指导原则，变更关键工艺参数属于重大变更，流程比较复杂 因此在前期工艺开发和关键工艺评估时一定要确定清楚真正的关键工艺参数，否则会导致在后续商业化生产中，优化工艺或产品质量变更时，增加不必要变更难度 b.放宽硬度的上限范围： 若产品的溶出度、溶出曲线、崩解时限等允许，可通过摸索研究放宽硬度的上限范围，只要硬度偏高所带来的最终质量影响，如溶出度、溶出曲线、崩解时限等无明显改变，可考虑定更高硬度的质量标准 2.2.3、改进考虑：优化处方/工艺 根据（1）降低硬度、（2）提高硬度，要想进行改进，首先硬度具备可调节性
就得考虑优化前端的处方或制粒工艺，制出颗粒量更多，可压性更好、更稳定的颗粒，但是同步可能会带来溶出度、溶出曲线等的问题，需要综合考虑 情形三：压片主压力和硬度 工艺参数（主压力）：Cp＞1.0/1.33，Cpk＞1.0/1.33 质量属性（硬度）：Cp＜1.0/1.33，Cpk＜1.0/1.33
主压力：Cp和Cpk好 实际生产过程中所采用的主压力参数（主压力）均在工艺要求范围内波动，且整体分布基本均符合工艺要求范围，说明生产过程主压力参数基本均可保证在工艺要求的范围内； 硬度：Cp和Cpk不好 当产品质量（硬度）Cp不足时，说明硬度本身不稳定，已经无法满足质量标准范围内波动的要求，要想改进Cpk，首先得改进Cp，增加稳定性 3.2、改进考虑： （1）此时工艺参数仍然稳定，那么说明是产品自身的颗粒性质差异大，得考虑优化颗粒的质量； （2）主动控制硬度的波动，不考虑工艺参数的稳定性，同时摸索更合适的工艺参数范围以匹配颗粒的质量波动保证硬度在一定范围内波动； （3）在硬度的稳定性Cp得到改善后，再按情形二进行Cpk的改进； 情形四：压片主压力和硬度 工艺参数（主压力）：Cp＞1.0/1.33，Cpk＜1.0/1.33 质量属性（硬度）：Cp＜1.0/1.33，Cpk＜1.0/1.33 4.1、数据分析： 主压力：Cp好，Cpk不好 此时说明工艺参数（主压力）在偏近上限或下限的范围，但稳定性尚可 硬度：Cp和Cpk不好 主压力波动稳定的情况下，产品质量（硬度）的波动大，说明产品自身的性质不稳定，需要增加稳定性 4.2、改进考虑： （1）增加产品自身性质的稳定性，如控制制粒粒度、水分等，降低颗粒的波动 （2）主动控制硬度的波动，不考虑工艺参数的稳定性，同时摸索更合适的工艺参数范围以匹配颗粒的质量波动保证产品质量稳定 （3）在硬度的Cp得到改善后，再按情形二进行Cpk改进 情形五：（压片主压力和硬度） 工艺参数（主压力）：Cp＜1.0/1.33，Cpk＜1.0/1.33 质量属性（硬度）：Cp＜1.0/1.33，Cpk＜1.0/1.33 5.1、数据分析： 此时主压力波动大、硬度的波动也大，无法建立质量属性（硬度）和工艺参数（主压力）的关联关系，无法确定硬度波动的影响因素 需要进一步判断硬度的波动是否与主压力的波动有关，可以累积一定的数据做对比分析 5.2、改进考虑： a.若主压力及硬度呈正比关系： 说明颗粒的性质稳定，且随主压力的增加而增加，则加强过程工艺参数控制，往有利于质量（硬度）中心方向靠近即可，当质量稳定Cp可行后，再进一步改进Cpk b.若主压力与硬度的波动无关系： 说明颗粒自身性质波动较大，不受控，则先加强参数或硬度控制，稳定某一参数或质量数据后，找出影响硬度波动的原因，再进一步按情形一/二/三进行分析和改进 02 工艺参数及质量属性的稳定性等级 根据以上5种情况分析，对于Cp和Cpk改进，前提是保证Cp稳定，然后再进一步改进Cpk，在质量属性和工艺参数之间，应优先保证质量属性，然后再考虑工艺参数 而对于工艺参数，制造生产过程中均会进行过程控制和监测记录，超限风险很低，因此即使不稳定但是在范围也是可以接受，不必太较真于工艺参数的Cpk，其主要作为分析质量Cpk的参考，最终的目的是保证产品质量稳定 对于工艺和质量数据的稳定可以分以下等级： 第一等级（优）：工艺参数和质量属性的Cp及Cpk均＞1.0/1.33 改进措施：无需改进，持续优化即可；
改进措施：适当优化工艺参数的范围或在保证质量稳定性的基础上稳定工艺参数；
改进措施：适当对质量属性的数据向预期中值纠偏，必要时优化工艺参数范围
改进措施：需要稳定工艺参数或质量属性找出波动的原因，稳定波动，Cp改进后再进行纠偏 03 本期总结 1、Cp和Cpk不稳定的原因 根据以上举例分析，我们可以发现Cp和Cpk不稳定的原因主要如下： （1）参数/质量没有得到主动集中的控制，随意波动，导致参数/质量不稳定 （2）产品质量本身不稳定，无法按预期进行控制和输出 （3）工艺/质量的标准范围限度制定过窄/不合理，无法控制在范围内 2、Cp和Cpk的改进思路 Cp和Cpk改进的目的是增加产品的合格率，提高产品质量，而根据Cpk和Cp改进原理及应用，结合本期的实际举例，总结改进的思路主要有三个： （1）在数据稳定的基础上，主动控制进行纠偏； （2）重新研究参数或标准范围； （3）加严过程控制，降低超限的可能性。 在进行改进的过程中，因为各质量属性之间相互关联，要找到每个产品质量的核心点及中心，如口服固体制剂的核心的溶出效果，因此不管其他质量属性怎么改进，都不能对溶出度造成不利影响 再之后就是产品的一些安全质量指标如有关物质等，做改进分析时一定要全面考虑，不要局限，否则可能会出现捡了芝麻丢了西瓜的失误 参考资料： |
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