 每年的8月1日是全球肺癌日，这一纪念日旨在提高人们对肺癌的认识和促进整体肺部健康。尽管肺癌发病率近20年以来逐步下降，但仍是癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌占肺癌的80-85%，且大多数患者在确诊时已发生远处转移。1995年，铂基双药化疗成为一线治疗，显著提高了总体生存期。自分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂获批以来，肺癌患者的生存率有了进一步提高，FDA自2000年以来批准了43种癌症药物，其中35种自2015年以来获得批准。 在过去二十年中发展中，越来越多的功能获得性分子靶点的分子靶向治疗已被证明可以改善无进展生存期和总生存期，并具有良好的毒性特征，并且可以作为25%的非小细胞肺癌患者的一线全身治疗。其次，PD-1/L1抑制剂同样成为25%的非小细胞肺癌患者的标准治疗，这些患者的肿瘤具有高PD-L1表达且无致敏性EGFR/ALK改变。最后，对于剩余的50%无 PD-L1表达或低PD-L1表达且无驱动基因畸变的患者， PD-1/L1联合CTLA-4抑制剂的含铂化疗可改善PFS和OS。接下来本文将介绍这些非小细胞肺癌的全身一线疗法。
 EGFR突变 第一代EGFR抑制剂（例如：厄洛替尼和吉非替尼） 疗效：第一代TKIs通过阻断EGFR酪氨酸激酶域的ATP结合位点，显著延长了EGFR突变型NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。然而患者通常在一年内因继发性突变（如T790M突变）而产生耐药性。 第二代EGFR抑制剂（例如：阿法替尼和达克替尼） 疗效：第二代抑制剂通过不可逆结合EGFR酪氨酸激酶域，提供更持久的抑制作用。相较于第一代TKIs和化疗，抑制效果更持久。 第三代EGFR抑制剂（例如：奥希替尼） 疗效：奥希替尼选择性靶向敏感性EGFR突变和T790M耐药突变。临床试验显示，其显著延长了PFS和OS。对比前两代，第三代抑制剂超越T790M突变引起的耐药性，提供更长的PFS和OS，安全性良好。 EGFR外显子20插入突变抑制剂（例如：阿米万单抗和莫博赛替尼） 2021年5月21日，阿米万单抗获得FDA加速批准用于局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者在含铂化疗后疾病进展。2021年9月15日，莫博赛替尼获得FDA批准用于EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者，这些患者在含铂化疗后疾病进展。然而，莫博赛替尼在3期试验中未能显示出显著的PFS改善，于2023年10月被制造商从美国市场撤回。 ALK融合或重排 第一代ALK抑制剂（例如：克唑替尼） 疗效：克唑替尼抑制ALK酪氨酸激酶活性，显著提高了ALK阳性NSCLC患者的PFS和反应率。然而患者通常因继发性突变或旁路信号通路的激活而产生耐药性。 第二代ALK抑制剂（例如：塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼） 疗效：这些抑制剂设计用于克服克唑替尼的耐药性，并具有更好的中枢神经系统（CNS）穿透能力。二代药物通常克唑替尼初治和耐药患者中显示出更好的疗效，提供更长的PFS和更好的CNS控制。 第三代ALK抑制剂（例如：劳拉替尼） 疗效：劳拉替尼是一种强效的ALK抑制剂，针对多种耐药突变，在对二代抑制剂产生耐药的患者中显示出良好的PFS和CNS控制。 ROS1突变 克唑替尼 疗效：克唑替尼是一种多靶点TKI，抑制ROS1、ALK和MET。在ROS1阳性NSCLC患者中显示出高反应率和延长PFS。但是耐药机制与ALK阳性病例类似，限制了其长期疗效。 第二代ROS1抑制剂（例如：恩曲替尼和劳拉替尼） 疗效：这些抑制剂设计用于克服克唑替尼的耐药性，并具有更好的CNS穿透能力。在ROS1阳性NSCLC患者中，包括CNS转移患者，显示出良好的疗效，提供更长的PFS和更好的整体疾病控制。 其他基因突变 BRAF抑制剂（例如：达拉非尼与曲美替尼联合使用） 疗效：达拉非尼靶向BRAF V600E突变，而曲美替尼抑制MEK（MAPK途径的下游效应器）。在BRAF V600E突变的NSCLC患者中显示出显著疗效，提高反应率和PFS。但是联合治疗可能增加毒性。 MET抑制剂（例如：卡马替尼和塞米替尼） 疗效：这些抑制剂靶向MET外显子14跳跃突变和MET扩增。在MET外显子14突变的NSCLC患者中显示出高反应率和持久反应。 RET抑制剂（例如：塞普替尼和普拉替尼） 疗效：这些抑制剂专门靶向RET重排，在NSCLC患者中驱动肿瘤发生。在RET重排的NSCLC患者中显示出高疗效和良好的耐受性，提供显著的临床益处。 HER2抑制剂（例如：德曲妥珠单抗） 德曲妥珠单抗适用于接受过系统治疗的HER2突变的NSCLC患者。在临床试验中，它显示出55%的总体反应率和8.2个月的中位无进展生存期。 NTRK抑制剂（例如：恩曲替尼） 恩曲替尼在治疗带有NTRK基因融合的转移性NSCLC方面表现出显著的临床益处和持久的反应。 KRAS G12C抑制剂（例如：索托雷塞和阿达格拉西布） KRAS G12C抑制剂在临床试验中显示出显著的总体反应率和可管理的安全性特征，特别有利于带有KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者，为靶向治疗提供了一个重要的选择。  免疫检查点抑制剂 PD-1抑制剂 纳武利尤单抗, 帕博利珠单抗, 西米普利单抗, 特瑞普利单抗 PD-L1抑制剂 阿替利珠单抗, 度伐利尤单抗, 阿维鲁单抗 CTLA-4抑制剂 伊匹木单抗, 曲美木单抗 PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的一线治疗选择 帕博利珠单抗联合铂类化疗 研究: KEYNOTE-021 方案: 帕博利珠单抗联合carboplatin和pemetrexed 适应症: 新诊断的局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌，无EGFR/ALK突变，PD-L1 TPS不限 结果: 显示ORR和PFS改善，获得美国批准 帕博利珠单抗联合pemetrexed和铂类化疗 研究: KEYNOTE-189 方案: 帕博利珠单抗联合pemetrexed和铂类化疗 适应症: 非鳞状转移性NSCLC，PD-L1肿瘤表达不限 结果: 确认了临床获益 帕博利珠单抗联合carboplatin和paclitaxel或nab-paclitaxel 研究: KEYNOTE-407 方案: 帕博利珠单抗联合carboplatin和paclitaxel或nab-paclitaxel 适应症: 鳞状NSCLC，PD-L1表达不限 结果: 改善OS和PFS 免疫检查点抑制剂联合贝伐珠单抗的一线系统疗法 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗 研究: IMpower150（NCT02039674） 方案: 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗 适应症: 转移性非鳞状NSCLC，PD-L1表达和EGFR/ALK状态不限 结果: 显著改善PFS和OS 阿替利珠单抗联合carboplatin和nab-paclitaxel 适应症: 鳞状NSCLC 结果: 改善中位PFS，但未改善OS CTLA-4和PD-1抗体联合一线疗法 纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗 研究: CheckMate-227 方案: 纳武利尤单抗（每2周3 mg/kg）+ 伊匹木单抗（每6周1 mg/kg） 适应症: 晚期NSCLC 结果: ORR提高至45.3%，高肿瘤突变负荷（TMB ≥10 mutations/Mb）的患者中位PFS为7.1个月，低TMB的患者为2.6个月 纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合铂类化疗 研究: CheckMate-9LA 方案: 纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合铂类化疗（前两周期） 适应症: 局部晚期/转移性NSCLC，无EGFR/ALK敏感基因突变 结果: 中位OS为15.6个月，对比对照组为10.9个月 未来展望 非小细胞肺癌的个体化治疗，如分子靶向治疗和免疫治疗，通过提供有效的治疗和较少的副作用，显著提高了非小细胞肺癌患者的生存率和生活质量。此外先进的诊断成像和微创技术可实现早期、精确的检测和治疗计划，而新疗法可有效解决耐药性和以前无法治疗的非小细胞肺癌，从而彻底改变患者护理。 总而言之，非小细胞肺癌的进展，包括个性化治疗、先进的诊断成像和创新治疗技术，显著提高了患者的生存率和生活质量，而正在进行的研究有望在未来取得更大的突破。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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