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失眠的特点是睡眠质量或睡眠时长令人不满意，伴有入眠或保持睡眠困难，以及严重精神痛苦或日间功能障碍。失眠是一种每周出现3晚或3晚以上，持续时间超过3个月，而且并非由睡眠机会少导致的睡眠障碍。失眠常与其他身体疾病（如疼痛）、精神疾病（如抑郁症），以及其他睡眠障碍（如不宁腿综合征和睡眠呼吸暂停）同时发生。失眠是普通人群中最常见的睡眠障碍，也是患者在初级诊疗机构就诊时最常提到的问题之一，但往往得不到治疗。约有10%的成人符合失眠标准，另有15%~20%的成人自诉偶有失眠症状。失眠在女性及有精神或身体问题的人群中更为普遍，其发病率在中年及中年以后以及在围绝经期和绝经期会有所上升。我们对失眠的病理生理机制仍知之甚少，但目前认为心理和生理上的过度觉醒是其核心特征。失眠可能是情境性或偶发性，但50%以上的患者会持续失眠。第一次失眠通常源于紧张的生活环境、健康问题、反常的工作时间安排或跨越多个时区旅行（时差）。虽然大多数人适应诱发事件后会恢复正常睡眠，但易患失眠的人可能会出现慢性失眠。心理、行为或身体因素往往会导致长期睡眠困难。长期失眠会伴有重性抑郁症、高血压、阿尔茨海默病和丧失工作能力的风险增加。失眠的评估和诊断依赖详细询问病史，记录症状、病程、合并症和其他促发因素（表1）。24小时睡眠-觉醒行为记录可以确定更多的行为和环境干预目标（图1）。患者报告的评估工具和睡眠日记可以提供有关失眠症状性质和严重程度的宝贵信息，帮助筛查其他睡眠障碍，并监测治疗进展（表2）。 表1. 评估要素
图1. 使用24小时记录进行失眠评估 失眠表现为睡眠问题，但会影响日间行为，也受到日间行为影响。全面采集失眠病史有助于评估夜间和日间症状和行为。图中所示为一天24小时失眠评估的关键部分。
表2. 失眠临床评估工具
策略和证据 目前治疗失眠的方法包括处方药和非处方药、心理和行为疗法（也称为针对失眠的认知行为疗法[CBT-I]）以及辅助和替代疗法。患者通常的治疗轨迹是首先使用非处方药，就医后使用处方药。接受CBT-I治疗的患者很少，部分原因是缺乏训练有素的治疗师。CBT-I包括一系列策略，旨在改变导致失眠的行为方式和心理因素（如过度忧虑和有关睡眠的不良信念）。CBT-I的核心内容包括行为和睡眠安排策略（睡眠限制法和刺激控制法）、放松法、心理和认知干预（或两者）（旨在改变关于失眠的不良信念和过度担忧），以及睡眠卫生宣教（表3）。接纳与承诺疗法（Acceptance and Commitment Therapy）和正念疗法（Mindfulness-Based Therapy）等其他心理干预方法也被用于治疗失眠，但支持其疗效的数据较少，而且需要坚持比较长时间才能获益（表3）。CBT-I是一种处方性（prescriptive）疗法，以睡眠为重点，以解决问题为导向。它通常由心理健康治疗师（如心理医师）指导，进行4~8次咨询。CBT-I实施方法有多种，包括简短形式和小组形式，有其他医务人员（如执业护士）参与，以及应用远程医疗或数字平台。目前，CBT-I是多个专业组织临床指南中推荐的一线疗法。临床试验和荟萃分析表明，CBT-I可明显改善患者报告的结局。在对这些试验进行的荟萃分析中，CBT-I可改善失眠症状严重程度、入眠时间和入眠后觉醒时间。日间症状（如疲劳和情绪）和生活质量的改善幅度较小，部分原因是使用了并非专门针对失眠开发的通用衡量指标。总体而言，约60%~70%的患者有临床应答，即失眠严重程度指数（Insomnia Severity Index，ISI；评分范围为0~28分，评分较高表示失眠较严重）降低7分。接受6~8周治疗后，约50%失眠患者的病情缓解（ISI总分，<8），40%~45%的患者达到12个月持续缓解。过去十年间，数字化CBT-I（eCBT-I）越来越受欢迎，最终可能缩小CBT-I需求与可及性之间的明显差距。eCBT-I对几项睡眠结局（即失眠严重程度、睡眠效率、主观睡眠质量、入眠后觉醒、入眠时间、总睡眠时长和夜间觉醒次数）有正面影响。这些效果与面对面CBT-I试验中观察到的效应相似，并在随访后维持4~48周。治疗抑郁症和慢性疼痛等合并症可减轻失眠症状，但一般不能彻底解决失眠问题。相反，治疗失眠可改善有合并症患者的睡眠，但对合并症本身的效应并不一致。例如，治疗失眠可减轻抑郁症状，降低抑郁症发病率和复发率，但对慢性疼痛的效应很小。阶梯式治疗方法可能有助于解决传统心理和行为疗法所需资源不足的问题。其中一种模式建议在第一级采用宣教、监测和自助方法，在第二级采用数字化或小组心理和行为治疗，在第三级采用个体心理和行为治疗，并在每个级别采用药物治疗作为短期辅助手段。过去20年间，美国的催眠药处方模式发生了很大变化。苯二氮䓬受体激动剂处方量持续下降，而曲唑酮处方量却持续上升，尽管美国食品药品管理局（FDA）并未将失眠列为曲唑酮适应证。此外，食欲素受体拮抗剂于2014年上市，并得到广泛应用。表4. 失眠治疗药物 * 新用药（用药时间，<4周）对主要结局的效应量通过患者评价的量表进行定义，包括失眠严重程度指数、匹兹堡睡眠质量指数、Leeds睡眠问卷（Leeds Sleep Questionnaire）和睡眠日记。效应量0.2被视为效应较小，效应量0.5被视为效应中等，效应量0.8被视为效应较大。
† Beers标准（Beers Criteria，被认为相对不适合65岁或以上患者的药物清单）建议避免使用该药物。 ‡ 该药物并未被FDA批准用于治疗失眠。表中列出的所有药物均被美国FDA列为妊娠C类，但以下药物除外：三唑仑、替马西泮（X类）；氯硝西泮（D类）；苯海拉明和多西拉敏（B类）。 苯二氮䓬受体激动剂类催眠药包括苯二氮䓬类药物和非苯二氮䓬类药物（也称为Z类药物）。临床试验和荟萃分析表明，苯二氮䓬受体激动剂可有效缩短入眠时间，减少入眠后觉醒，并可小幅增加总睡眠时长（表4）。据患者报告，苯二氮䓬受体激动剂的副作用包括顺行性遗忘（<5%）、次日镇静（5%~10%）以及睡眠期间的复杂行为，如梦游、进食或驾驶（3%~5%），最后一项副作用是唑吡坦、扎来普隆和艾司佐匹克隆有黑框警告的原因。20%~50%的患者在每晚用药后会出现药物耐受和生理依赖，表现为反弹性失眠和戒断综合征。镇静性抗抑郁药，包括三环类药物（如阿米替林、去甲替林和多塞平）和杂环类药物（如米氮平和曲唑酮）是治疗失眠的常用处方药。其中只有多塞平（每日3~6 mg，晚上服用）被美国FDA批准用于治疗失眠。目前证据提示，镇静性抗抑郁药总体上可提高睡眠质量、睡眠效率和延长总睡眠时长，但对入眠时间的效应很小。尽管美国FDA并未将失眠列为这些药物的适应证，但临床医师和患者往往偏爱这些药物，因为它们在小剂量时副作用轻微，而且临床经验表明有效。副作用包括镇静、口干、心脏传导延迟、低血压和高血压。外侧下丘脑含食欲素的神经元会刺激脑干和下丘脑中促进觉醒的神经核，并抑制腹外侧和内侧视前区促进睡眠的神经核。相反，抑制食欲素能神经传导可抑制觉醒，促进睡眠。三种双重食欲素受体拮抗剂（suvorexant、lemborexant和daridorexant）已被美国FDA批准用于治疗失眠。临床试验支持它们在入眠和维持睡眠方面的疗效。副作用包括镇静、疲劳和异常做梦。由于内源性食欲素缺乏会导致发作性睡病伴猝倒症，因此食欲素拮抗剂禁用于此类患者。褪黑素是夜间黑暗条件下由松果体内源性分泌的激素。外源性褪黑素可达到超生理水平的血液浓度，时间长短不一，取决于具体剂量和制剂。应用褪黑素治疗失眠的适当剂量尚未确定。纳入成人的对照试验表明，褪黑素对入眠有微小效应，对睡眠中的觉醒和总睡眠时长几乎没有效应。与褪黑素MT1和MT2受体结合的药物已被批准用于治疗入眠困难型失眠（ramelteon）和昼夜节律睡眠-觉醒障碍（tasimelteon）。与褪黑素一样，这些药物对入眠后觉醒或总睡眠时长几乎没有效应。嗜睡和疲劳是最常见副作用。非处方药（苯海拉明和多西拉敏）和处方药（羟嗪）中的抗组胺药属于最常用的失眠治疗药物。支持其疗效的数据薄弱,，但与苯二氮䓬受体激动剂相比，它们的可及性和患者感觉的安全性可能是其受欢迎的原因。镇静性抗组胺药会导致过度镇静、抗胆碱能副作用，并增加痴呆风险。加巴喷丁和普瑞巴林等加巴喷丁类药物常用于治疗慢性疼痛，也是不宁腿综合征的一线治疗药物。这些药物会产生镇静作用，增加慢波睡眠，被用于治疗失眠（超适应证范围用药），尤其是伴有疼痛时。疲劳、嗜睡、头晕和共济失调是最常见副作用。如果选择药物治疗，短效苯二氮䓬受体激动剂、食欲素拮抗剂或小剂量杂环类药物是大多数临床情况下的合理首选。治疗以入眠症状为主的失眠患者、较年轻成人患者以及可能需要短期用药的患者时（例如因急性或周期性压力源失眠），苯二氮䓬受体激动剂可能是首选。治疗以维持睡眠或早醒相关症状为主的患者、老年人以及有物质使用障碍或睡眠呼吸暂停的患者时，小剂量杂环类药物或食欲素拮抗剂可能是首选。根据Beers标准，65岁或65岁以上患者相对不适合使用的药物清单包括苯二氮䓬受体激动剂和杂环类药物，但不包括多塞平、曲唑酮或食欲素拮抗剂。初始用药通常包括每晚用药2~4周，然后再次评估效应和副作用。如果需要长期用药，鼓励间歇性用药（每周2~4次）。应指导患者在睡前15~30分钟用药。长期用药后，一些患者会产生药物依赖，尤其是使用苯二氮䓬受体激动剂时。长期用药后，有计划地减量（如每周减量25%）有助于减少或停用催眠药。现有少数头对头比较研究表明，在短期内（4~8周），CBT-I和催眠药（主要是Z类药物）对睡眠连续性的改善效果相当，但药物治疗与CBT-I相比，可更大幅增加总睡眠时长。与单独使用CBT-I相比，联合治疗可更快地改善睡眠，但这一优势会在治疗的第四或第五周逐渐减弱，此外，与药物或联合治疗相比，单独使用CBT-I能更持久地改善睡眠。如果有服用安眠药物这一更简便的替代方法，一些患者对行为建议的依从性可能会降低。医疗和专业组织制定的现行指南建议将CBT-I作为失眠的一线疗法，并在共同决策的情况下将药物作为替代或辅助疗法。在药物治疗中，指南对美国FDA批准的催眠药（如苯二氮䓬受体激动剂、多塞平和食欲素拮抗剂）以中等质量证据提出弱推荐，并对其他药物（包括曲唑酮等杂环类药物和抗精神病药）以弱证据提出反对。本文中的建议与这些指南基本一致。关于药物长期疗效以及失眠患者对药物产生耐受的情况，目前还缺乏相关证据。间歇性用药的作用和适当用药计划仍不明确。尽管网络荟萃分析探讨了不同药物类别的相对疗效和副作用，但很少有大型试验直接比较不同活性药物。远程医疗和数字化CBT平台为一些患者提供了潜在解决方案，但仍需更多信息才能确定哪些患者受益最大。有必要开展更多研究工作，以确定可靠的失眠表型，并检测具有这些表型的人是否对更加个体化治疗方案产生不同应答。一名50岁女性在过去6个月内每周有几晚难以入眠和保持睡眠，而且失眠影响了其工作。她自诉过去一年有轻度至中度焦虑和抑郁症状。她患甲状腺功能减退，一直在服用左甲状腺素，上个月测定的TSH和甲状腺激素水平正常。她尝试过非处方助眠药（缬草和褪黑素），但效果有限，偶尔也尝试过催眠药（劳拉西泮和艾司佐匹克隆）。她担心自己会对药物产生依赖，同时感觉自己睡眠问题越来较严重。上述病例中的患者对入眠和保持睡眠感到焦虑和担心。我们将启动CBT-I，重点是减少在床上的时间（以改善睡眠巩固），保持规律的睡眠-觉醒时间（以加强昼夜节律睡眠调节），并进行认知练习（以减少反复思考睡眠的情况）。如果在生活压力较大的情况下再次出现失眠，我们将开具多塞平，供患者间歇性用药。参考文献 Morin CM, Buysse DJ. Management of insomnia. N Engl J Med 2024;391:247-58.
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