《细胞》：终于破案了！科学家首次发现，压力竟会“关闭”肠道特定分泌腺，导致乳杆菌减少、免疫受损丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

直到现在我还记得清清楚楚。

上小学的时候，只要头天作业没写完，第二天到学校基本都会肚子疼。

这么多年来，我一直以为是心理作用，没想到我只猜对了一半儿。至于剩下的一半儿，现在终于有答案了。

今天，由西奈山伊坎医学院Ivan E. De Araujo和Hao Chang，以及马克思·普朗克生物控制研究所Wenfei Han联合领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表一项重磅研究成果。

他们首次发现，压力会抑制大脑杏仁核中央核的神经活动，进而抑制迷走神经的活动，导致十二指肠中的布伦纳腺“关闭”，不再分泌粘蛋白；而粘蛋白的减少又会抑制乳杆菌的增殖，最终导致肠道通透性增加、免疫受损[1]。更严重的是，布伦纳腺被消除的小鼠因感染而死的风险也大幅增加。

好消息是，无论是补充益生菌（乳杆菌+双歧杆菌），还是补充粘蛋白，都可以逆转布伦纳腺被消除带来的负面影响。激活杏仁核中央核，也可以逆转压力对肠道微生物组和免疫系统的不利影响。

▲ 论文首页截图

说起脑肠轴，我相信大部分人都不陌生。

已经有很多研究发现，肠道微生物会通过各种形式影响我们的大脑，进而与多种疾病发生关联。

还有很多研究发现，我们的精神状态反过来也可以影响肠道微生物，通过一些未知的手段调节肠道微生物的组成。

一直以来，肠道黏膜与肠菌之间的相互作用，被认为是脑控肠菌的关键。然而，直到现在，科学家也不是很清楚大脑究竟是如何通过肠道黏膜影响微生物组的。

De Araujo团队想找到大脑调控肠道黏膜-微生物组系统的神经通路。他们将研究重点放在十二指肠的布伦纳腺（BGs）上，因为布伦纳腺受分泌粘蛋白是受神经调节的。考虑到连接布伦纳腺的神经中有很多迷走神经，De Araujo团队假设大脑通过迷走神经控制布伦纳腺，进而实现对肠菌的控制。

在研究的第一步，De Araujo团队就验证了迷走神经对布伦纳腺的影响。

基于营养反应性肠道肽胆囊收缩素（CCK）的研究显示，给小鼠注射CCK可以促进布伦纳腺分泌粘蛋白，而切断迷走神经CCK的作用就消失了。

与此同时，他们还发现CCK处理会增加肠道中多种乳杆菌的水平，尤其是益生菌约氏乳杆菌。如果切除布伦纳腺的话，CCK诱导乳杆菌增殖的效果就消失了。

▲ CCK对乳杆菌的调节受布伦纳腺的影响

随后，他们通过分析迷走神经和布伦纳腺激活的先后顺序，确认迷走神经背侧运动核（DMV）的激活，是调节肠道微生物组的充要条件。

鉴于他们已经发现布伦纳腺与肠道微生物的变化密切相关，De Araujo团队决定接着探索布伦纳腺的消除是否会给肠道带来不利的影响。为此，他们先构建了布伦纳腺细胞特异性表达白喉毒素（DTx）受体的小鼠模型（BG-DTx）。用DTx处理这种小鼠，可以消除它们的布伦纳腺。

他们注意到，BG-DTx小鼠表现出脾脏收缩和结肠粘膜淋巴滤泡增大等特征。此外，在接种病原微生物之后，BG-DTx小鼠的死亡风险显著增加。与此相对应的是，这种小鼠的肠道通透性也增加。

▲ 布伦纳腺被消除的小鼠抗感染能力减弱

此外，De Araujo团队还发现，布伦纳腺的消除还会带来一些免疫系统的变化。

例如，肠系膜淋巴结（MLN）、脾脏和骨髓中的B细胞（尤其是未成熟的）数量减少，自然杀伤（NK）细胞、中性粒细胞和树突状细胞也会减少。

那上述变化是不是布伦纳腺消除导致的肠道微生物变化带来的呢？

为了回答这个问题，De Araujo团队开展了益生菌（乳杆菌+双歧杆菌鸡尾酒，共12个菌株）或粘蛋白治疗实验。

他们发现，给BG-DTx小鼠注射益生菌可完全逆转布伦纳腺消除后带来的上述异常，以及降低致病菌感染带来的死亡风险；给小鼠注射或喂食粘蛋白，也有类似的效果。

基于这些研究结果，De Araujo团队推测布伦纳腺分泌的粘蛋白可能是乳杆菌的“食物”。

▲ 对免疫系统的影响

如此看来，迷走神经通过布伦纳腺进而操纵肠菌组成影响肠道健康状态的通路就打通了。

接下来的问题是，调控布伦纳腺的迷走神经和大脑的哪部分连着呢？这时候就轮到逆行跨多突触伪狂犬病毒（PRV）大显身手了。

最终，PRV帮研究人员锁定了信号起源地——杏仁核中央核（CeA）。简单来说，杏仁核中央核经由迷走神经调控布伦纳腺分泌粘蛋白。

这时候，就可以验证最后一个问题了：压力导致的肠道乳杆菌减少，是不是通过杏仁核中央核→迷走神经→布伦纳腺实现的呢？

果不其然，让小鼠暴露于压力应激源，会抑制杏仁核中央核→迷走神经→布伦纳腺这条信号轴，抑制粘蛋白的分泌，进而抑制乳杆菌的增殖。值得注意的是，他们还注意到，小鼠母婴分离带来的压力应激，也会导致幼鼠体内乳杆菌减少（又有了一个多抱抱孩子的理由）。

好消息是，压力应激处理之后，化学刺激杏仁核中央核，可以让布伦纳腺重新分泌粘蛋白，进而恢复乳杆菌水平、预防感染、降低肠道通透性，以及使免疫正常化。

▲ 机制示意图

总的来说，Ivan E. De Araujo等人的这项研究阐明了大脑调控肠菌的神经通路：压力会抑制杏仁核中央核→迷走神经通路信号的传递，导致十二指肠中布伦纳腺被“关闭”，不再分泌粘蛋白，进而抑制了乳杆菌的增殖、损害了免疫系统、增加了肠道的通透性；最终带来一系列的不适。

不难看出，这项研究成果有望为治疗与压力有关疾病（如炎症性肠病）提供新思路。

参考文献：

[1].Chang et al., Stress-sensitive neural circuits change the gut microbiome via duodenal glands. Cell. 2024. doi:10.1016/j.cell.2024.07.019

本文作者丨BioTalker