【原】Sonogashira交叉偶联反应(1)：底物和反应机理

Sonogashira交叉偶联反应，又叫薗(yuán)头偶合反应，是指使用钯-膦配体复合物作为催化剂，在催化量铜(I)盐和碱存在的条件下，能够将炔烃的末端sp杂化碳与芳(杂)基或乙烯基卤化物（或伪卤代物）的sp2碳偶联得到芳(杂)环或乙烯基的炔基化产物，如下图所示。其中碱可以是有机碱(如TEA)，也可以是无机碱(如碳酸钾)；铜(I)盐起到共催化的作用，以卤代亚铜为主，随着研究的深入，出现了很多无铜(I)盐共催化的案例，和前者有不同的机理。

和Heck反应和Suzuki反应相比，Sonogashira交叉偶联反应的底物复杂程度要低的多，相关的应用及“出场率”也不似前两者多，主要和底物之一的末端炔烃取代基的变化较少有关。下面对底物及催化剂进行分析：

卤代物：芳(杂)环(伪)卤代物、乙烯基(卤)卤代物

除了芳基、芳杂基、乙烯基卤代物外，还包括它们的伪卤代物，如OTf，三氟硼酸盐等。和Suzuki、Heck反应一样，当芳(杂)基上存在吸电子基团时，氧化加成步骤更活跃，相应的卤代物可称为活化的芳基卤代物，反之称为未活化的卤代物。sonogashira反应也受卤代物空间位阻的影响，卤原子邻位的大位阻基团会减缓反应的进行。根据卤代物的活性高低选择钯源和配体是反应成败的关键。酰氯中氯原子也可作为离去基团参与sonogashira反应。另外在一些文献中，有使用芳硫基、甲硫基代替卤原子做离去基团的案例，与其相连的多为含有2个或3个吡啶类氮原子的六元芳杂环。

炔化合物：三甲基硅乙炔(TMSA)、芳基炔、脂肪炔、炔丙酸等

三甲基乙炔(TMSA)是最简单的芳环乙炔化原料，可用于合成二芳基乙炔；芳基炔和二芳基炔后续可用于关苯并杂环。

催化剂：钯配体的复合物、钯盐和配体组合催化

在传统条件下，使用钯和三苯基膦配体的复合物居多，比如Pd(PPh3)4，PdCl2(PPh3)2，他们在反应过程中更稳定且溶解性好。也可以使用像PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)或PdCl2(dppf)这样的双齿配体的钯复合物。为了扩展sonogashira反应的应用，发展出很多多种多样的配体，这些配体也可以和Pd盐(醋酸钯，Pd2(dba)3)组合使用，会产生更高的活性钯复合物。

有铜(I)盐共催化反应机理

Sonogashira反应的确切机制目前尚未完全清楚，主要原因是分析两种金属催化剂的联合作用存在困难，尽管通常认为它通过两个独立的催化循环进行（图1）。第一个“钯循环”（A循环）是经典的C-C交叉偶联形成过程，起始于催化活性物质Pd(0)L2，通过配体（包括碱和/或溶剂分子）稳定的低配位Pd(0)物种。一旦形成[Pd(0)L2]复合物，催化循环的第一步就由芳基或烯基卤化物的氧化加成开始，形成R1PdL2X钯复合物。这被认为是Sonogashira反应的速率决定步骤，ArX（X = Cl，Br，I）的氧化加成难度按ArI < ArBr < ArCl的顺序增加。

在“铜循环”（B循环）中，人们认为碱（有机或无机）有助于p-乙炔铜复合物形成铜乙炔化物，这将使乙炔末端质子更酸性。图1中形成的[Pd(II)R1L2X]复合物在与“铜循环”（B循环）中形成铜乙炔化物进行跨金属化，转化为[Pd(II)L2R1(CRCR2)]物种。该复合物在顺反异构化后通过还原消除生成最终的乙炔化产物，并再生催化剂[Pd(0)L2]。

无铜(I)盐共催化反应机理

无铜Sonogashira反应的机制已经提出，如图2所示。这个提议的催化循环通常以芳基或烯基卤化物对催化物种[Pd(0)L2]的氧化加成开始。随后的步骤是乙炔的可逆p-配位，产生一个乙炔-Pd(II)复合物，其中乙炔质子被酸化，便于碱通过配位到金属来移除。这个[Pd(II)R1(CRCR2)L2]复合物通过还原消除释放交叉偶联产物，重新形成催化物种[Pd(0)L2]。