拯救不开心！高天明院士 2024 年连发 6 篇，揭示抗抑郁焦虑新机制

近年来，高天明院士致力于探索神经保护机制，特别是在脑卒中等神经系统损伤后的保护策略，同时开发抗抑郁的新方法和新药靶。据不完全统计，2024 年截至 8 月份已发表 6 篇研究！

作用于多巴胺 D2 受体的药物广泛用于治疗多种神经精神障碍，包括精神分裂症和抑郁症。社交缺陷是这些疾病的核心症状之一。2024 年 1 月 1 日，南方医科大学陈翌华教授 & 高天明院士在 Pharmacological Research （IF:9.1）发表研究论文 「Dopamine D2 receptors in pyramidal neurons in the medial prefrontal cortex regulate social behavior」 发现在内侧前额叶皮质（mPFC）中，对多巴胺 D2 受体（Drd2）参与了社交行为。然而，mPFC 中表达 Drd2 的神经元类型以及调节社交行为的潜在神经回路机制仍很大程度上未知。Drd2 主要在 mPFC 的锥体神经元中表达，且激活 Drd²⁺锥体神经元中的 Gi 信号通路损害了雄性小鼠的社交行为。相比之下，mPFC 中锥体神经元的 D2R 敲低增强了雄性小鼠的社交接近行为。光遗传学激活 mPFC 至 NAc 的投射模拟了条件性 D2R 敲低对社交行为的影响。这些结果揭示了 mPFC 中 Drd2 在调节社交行为中的细胞类型特异性作用，这一作用可能通过 mPFC 至 NAc 的通路介导。

图片来源：Pharmacological Research

伏隔核（NAc）与重度抑郁症（MDD）的病理生理学有关，但针对 NAc 以实现独特且显著抗抑郁效果的调控策略尚未明确。2024 年 2 月 1 日，中国药科大学王广基院士和阿基业教授团队携手高天明院士在 Acta Pharmaceutica Sinica B (IF:14.7)  杂志发表论文 「Targeting cAMP in D1-MSNs in the nucleus accumbens, a new rapid antidepressant strategy」，研究发现 NAc 中多巴胺 D1 受体介导的中型棘突神经元（D1-MSNs）中环腺苷酸（cAMP）减少加剧了应激敏感性；而刺激 NAc 中 D1-MSNs 的 cAMP 生成能有效挽救抑郁样行为。该研究发现较高剂量的藏红花素能在口服给药 24 小时后显著增加 NAc 中的 cAMP 水平，并持续缓解抑郁。揭示藏红花素通过对 NAc 中 D1-MSN 的 cAMP 信号传导来缓解抑郁，对 D2-MSN 无影响。该研究表明了一种新的策略，即通过提高 NAc 中 D1-MSNs 的 cAMP 水平来实现独特有效的抗抑郁效果。

图片来源：Acta Pharmaceutica Sinica B

2024 年 4 月 26 日，高天明院士在 Biological Psychiatry (IF:9.6)上受邀撰写综述 「Extracellular ATP Is a Homeostatic Messenger That Mediates Cell–Cell Communication in Physiological Processes and Psychiatric Diseases」，详细揭示了关于 ATP 在细胞间通讯及精神疾病中潜在作用。神经元活动是大脑信息编码和处理的基础，在神经元激活期间，细胞内会产生 ATP（三磷酸腺苷），以满足高能量需求。ATP 会被分泌出来，增加细胞外 ATP 的浓度，作为一种体内平衡信使介导细胞间的通讯，防止神经系统异常过度兴奋。除了经典神经递质在突触间隙内的局限释放和快速突触信号传递，ATP 作用于神经元和胶质细胞上的不同类型的嘌呤受体，使得 ATP 能够协调脑神经活动，参与多种生理过程，包括睡眠与觉醒、学习与记忆以及进食等。细胞外 ATP 调控失常会对神经网络稳定性造成影响，这是许多精神疾病，包括抑郁症、焦虑症、精神分裂症和自闭症谱系障碍等。高天明院士团队总结了关于细胞外 ATP 如何作为一种细胞间信号分子调节神经活动的机理的新进展，特别聚焦于它如何维持神经网络的稳态。特别关注了由于细胞外 ATP 调控失常导致的神经活动问题，异常水平的细胞外 ATP 可能在某些精神疾病的病因病理中发挥作用，强调了在治疗这些精神疾病中 ATP 信号传导的潜在治疗靶点。

图片来源：Biological Psychiatry

对于抑郁症的研究继续乘胜追击，2024 年 5 月 21 日南方医科大学基础医学院曹雄、高天明院士团队在 Nature Communications (IF:14.7) 杂志上发表 「Astrocytic ALKBH5 in stress response contributes to depressive-like behaviors in mice」 的研究论文，文中揭示关于环境压力对大脑表观转录组学的细胞特异性和敏感性以及其对抑郁症影响。在该研究中强调表观遗传机制连接了遗传因素和环境因素，它们共同促成了 MDD 的发病机制。N6-甲基腺苷（m6A）的 RNA 去甲基酶 ALKBH5 在 MDD 患者的血液和抑郁模型中均有所增加。相比于神经元和内皮细胞，星形胶质细胞中的 ALKBH5 对压力更为敏感，位于 mPFC 的星形胶质细胞 ALKBH5 可双向调节与抑郁相关的行为。星形胶质细胞特异性敲除 ALKBH5 保护了压力引起的谷氨酸能突触传递中断、神经元萎缩及钙离子活动缺陷。且通过 S-腺苷蛋氨酸（SAMe）增强 m6A 修饰产生了抗抑郁样效果。该研究揭示星形胶质细胞中的 ALKBH5 可能是抑郁症治疗的一个潜在靶点。

图片来源：Nature Communications

mPFC 的不同亚区在调节固有焦虑时具有不同甚至相反的作用。然而，它们向下投射到特定目标以调节固有焦虑和压力诱导的焦虑的确切因果机制尚未完全阐明。2024 年 6 月 17 日，南方医科大学高天明院士携手陈翌华课题组在 The Journal of Neuroscience (IF:4.4) 杂志发表文章 「A Prelimbic Cortex-Thalamus Circuit Bidirectionally Regulates Innate and Stress-induced Anxiety-like Behavior」，揭示在 mPFC 的一个亚区-前扣带回（PL）的各种下游路径中，PL 至中背侧丘脑核（MD）的投射和 PL 至腹侧被盖区（VTA）的投射在焦虑样行为上展现出对抗性效应，其中 PL 至 MD 的投射而非 PL 至 VTA 的投射对于引导动物的焦虑相关行为是必要的，抑制 PL-MD 通路则能挽救压力诱导的焦虑。PL-MD 通路的活动可能是维持一定焦虑水平的重要因素，首次证明限制性压力导致的高焦虑状态伴随着对 MD 投射 PL 神经元兴奋性输入的增强，而抑制 PL-MD 通路能够缓解压力引起的焦虑，为压力相关障碍的治疗策略开发提供了新的思路。

图片来源：The Journal of Neuroscience

不止于此，2024 年 8 月 9 日，杨建明副研究员、高天明院士和陈翌华研究团队在 Advanced Science (IF:14.3) 上发表「Astrocytes in the Ventral Hippocampus Bidirectionally Regulate Innate and Stress-Induced Anxiety-Like Behaviors in Male Mice」，揭示腹侧海马 (vHPC) 对焦虑行为的表达至关重要。该研究标记 vHPC 星形胶质细胞并监测其活动，通过遗传和化学遗传学方法来抑制和激活 vHPC 星形胶质细胞，强调了 vHPC 星形胶质细胞在压力和焦虑调节中的关键作用，并指出它们可能是焦虑和相关障碍的潜在治疗靶点。

图片来源：Advanced Science

来源：丁香学术

作者简介：

高天明教授，中国工程院院士、国家高端人才。兼任中国神经科学学会副理事长、Pharmacol Res 及 Neurosci Bull 副主编、精神健康研究教育部重点实验室主任、粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心主任、广东省重大精神疾病研究重点实验室主任。长期从事神经保护及抗抑郁的研究。代表性论文发表在 Nat Med、Nat Neurosci、Neuron、JCI、Nat Commun、Mol Psychiatry、Biol Psychiatry、PNAS 等国际著名学术刊物。

参考文献：

1.Chen H, Xiong XX, Jin SY, He XY, Li XW, Yang JM, Gao TM, Chen YH. Dopamine D2 receptors in pyramidal neurons in the medial prefrontal cortex regulate social behavior. Pharmacol Res. 2024 Jan;199:107042.

2.Zhang Y, Gao J, Li N, Xu P, Qu S, Cheng J, Wang M, Li X, Song Y, Xiao F, Yang X, Liu J, Hong H, Mu R, Li X, Wang Y, Xu H, Xie Y, Gao T, Wang G, Aa J. Targeting cAMP in D1-MSNs in the nucleus accumbens, a new rapid antidepressant strategy. Acta Pharm Sin B. 2024 Feb;14(2):667-681.

3.Chen YH, Lin S, Jin SY, Gao TM. Extracellular ATP Is a Homeostatic Messenger That Mediates Cell-Cell Communication in Physiological Processes and Psychiatric Diseases. Biol Psychiatry. 2024 Apr 26:S0006-3223(24)01261-7.

4.Guo, F., Fan, J., Liu, JM. et al. Astrocytic ALKBH5 in stress response contributes to depressive-like behaviors in mice. Nat Commun 15, 4347 (2024).

5.Zhang SR, Wu DY, Luo R, Wu JL, Chen H, Li ZM, Zhuang JP, Hu NY, Li XW, Yang JM, Gao TM, Chen YH. A Prelimbic Cortex-Thalamus Circuit Bidirectionally Regulates Innate and Stress-Induced Anxiety-Like Behavior. J Neurosci. 2024 Jul 17;44(29):e2103232024.

6.Li JT, et al Astrocytes in the Ventral Hippocampus Bidirectionally Regulate Innate and Stress-Induced Anxiety-Like Behaviors in Male Mice. Adv Sci (Weinh). 2024 Aug 9:e2400354.