【原】Stille交叉偶联反应(1)：反应机理及和其他钯催化偶联的区别和联系

Stille偶联反应是指有机锡试剂芳(杂)基/乙烯基卤代物(或伪卤代物，如OTs)在Pd(0)催化下，构建C-C键的交叉偶联反应，包括芳基-芳基，芳基-烯基，芳基-炔基，烯基-烯基，烯基-炔基等碳碳键的构建。

反应机理

Stille偶联经过氧化加成、转金属化和还原消除三步历程。锡试剂转金属化能力强，一般不需要碱的参与，对三氟甲磺酸酯盐类型的伪卤代物可额外加入LiCl促进反应(PS:Suzuki反应中，碱会和硼试剂中的硼原子结合以增加硼试剂的亲核性，继而增加转金属化能力)。在有些反应中，添加CuI作为过量配体的络合剂能缓解其对迁移金属化的抑制作用。也可能是由于有机铜有作为中间体促进反应。与锡相邻基团迁移能力比较：炔基 > 烯基 > 芳基 > 苄基 = 烯丙基 > 烷基。强极性溶剂（如六甲基磷酰胺、二甲基甲酰胺或二恶烷）可以提高有机锡原料的活性。

Stille偶联对锡试剂相连基团几乎没有限制，可以是芳基，烯基，炔基，烷基，苄基，烯丙基等。唯一的限制是β-C上最好不含能够发生与锡试剂发生消除反应的氢原子，所以诸如烯丙基锡试剂和苄基锡试剂这样的烷基锡试剂也能参与反应。可以看出，在某些情况下Stille偶联可以覆盖前面总结的Suzuki偶联(芳基-芳基)、Heck反应(芳基-烯基)和Sonagashira反应(芳基-炔基)的部分应用，只不过需要多一步将芳、烯、炔转化为锡试剂的合成。下面聊聊Stille偶联反应和他们之间的区别与联系。

和Suzuki反应区别

在构建芳基-芳基上，和Negishi反应(与有机锌试剂)、Kumada反应(与格氏试剂)、Hiyama反应(与有机硅试剂)相比，Stille偶联和Suzuki偶联(与有机硼试剂)反应表现出了更广泛的应用范围、更高的选择性以及对大多数官能团更高的容忍度。这使得两者成为最通用的钯催化交叉偶联反应。而且Stille偶联在某些底物甚至比Suzuki反应活性还要高。但其缺点也很明显，有机锡试剂毒性大，副产物易挥发，且难以纯化完全，在一定程度上限制了其应用。因此Stille偶联在构建芳环-芳环上开始作为Suzuki反应的备用选项而存在。比如，有些芳杂环硼酸或硼酸酯(如噻吩类，2-吡啶硼酸酯等)作为底物应用于Suzuki反应时，容易发生脱硼质子化的副反应，严重降低收率甚至没有产物生成，虽然可以筛选出抑制此副反应的钯催化剂，但费时费力。笔者曾经在使用噻吩硼酸酯(下图)做Suzuki反应时，筛了十几种钯催化剂最后只有一种符合收率要求，但价格不菲，100 mg在3000元左右。所以如果将易脱硼质子化的底物做成有机锡试剂，再应用Stille偶联应该会有不错的效果，后面会详细展开讲讲。

和Heck反应区别：

Stille反应和早期Heck反应都能实现芳基-乙烯基的构建(和Heck相比，需要先合成乙烯基锡试剂)，尽管两个过程的第一步是相同的（通过氧化加成到钯来活化有机亲电体），但Heck反应中没有转金属步骤，在该反应中，碳-碳键是通过插入步骤形成的，随后通过β-氢消除来形成取代的烯烃产物。Stille偶联反应无需加碱的特性，避免了由碱诱导的副产物发生，条件要更加温和且对官能团的耐受性更强。更重要的是，对于烯丙位有氢原子的Heck反应，双键会发生迁移现象从而导致多种异构体产生—即反应的选择性较差(见前几文的Heck反应总结，这在合成上有利有弊)，Stille偶联拥有高度的选择性，可避免这种异构体生成，如下图天然产品合成中，如果使用Heck反应策略，不可避免的会发生双键迁移现象。因此，Stille偶联在合成共轭双烯或者芳基-烯基上(尤其是天然产物)，要比Heck反应选择性更高。但如前面所述，锡试剂的高毒、难以纯化以及要多一步烯基锡试剂的合成也限制了其应用。

和Sonagashira反应区别：

在构建芳基-炔基的C-C偶联上，Stille反应与Sonagashira反应也有重叠的应用。比如下两图所示反应分别将乙炔基引入到芳环，一个使用商业可购的乙烯基锡试剂通过Stille偶联一步实现，一个使用商业可购的TMS取代乙炔通过Sonagashira反应再脱TMS二步实现。从反应条件看，Stille反应更加温和，在控氧上也无需Sonagashira那么严格(尤其是有Cu盐共催化反应)，对一些能够买到的锡试剂来说，Stille偶联确实是Sonagashira反应的备用选项。