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1.导读： 2024年6月20日，南昌大学陈廷涛研究员、南昌大学第二附属医院妇产科陈琦主任、南京市第一医院消化内科张振玉主任共同通讯在自然出版社旗下微生物领域Top期刊《npj Biofilms and Microbiomes》上发表了题为“Simultaneous Application of Oral and Intravaginal Probiotics for Helicobacter pylori and its Antibiotic-Therapy-Induced Vaginal Dysbacteriosis”（IF=9.2）的综述论文。文章系统归纳了肠道、阴道微环境通过“肠-阴轴”产生的密切联系，探讨了幽门螺杆菌抗生素治疗引发的胃肠道和阴道菌群失调，提出了通过同步口服益生菌和阴道益生菌用于提升幽门螺杆菌治疗及辅助改善的新思路。 2.研究背景： 幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）是一种革兰氏阴性病原菌，定植于胃肠道，并被国际癌症研究机构（IARC）列为I类致癌物，是胃癌的主要致病因素之一。H. pylori感染在人群中广泛存在，其发病率在发达地区达20%至30%，而在经济欠发达国家的感染率甚至超过50%。研究表明，H. pylori几乎在所有感染个体中可引发慢性活动性胃炎，并可能发展为消化性溃疡或胃纤维化。 目前，H. pylori感染的主要治疗方案是多种抗生素（如克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑）与质子泵抑制剂（PPIs）的组合疗法。最常用的根除疗法是三联或四联抗生素方案，临床效果显著，平均根除率为80%至87%。然而，抗生素的过度使用导致了若干问题，包括由于耐药性的增加而降低了抗生素治疗的效果，并且复发率较高。全身性抗生素治疗还与各种副作用有关，如过敏反应、胃肠道症状和胃肠道菌群失调。此外，广谱抗菌作用可能进一步负面影响其它部位的有益微生物群，导致整体菌群失调。 女性阴道正常菌群通常由乳酸杆菌属（Lactobacillus spp.）主导，这些菌群通过产生乳酸、细菌素和其它抗菌分子，形成相对低pH值的微环境，在女性泌尿生殖健康中发挥重要作用。用于三联或四联疗法的口服抗生素具有广谱抗菌活性，除了胃肠道菌群外，它们还可能影响身体其它部位的微生物群。临床实践现已证实，常规使用抗生素治疗H. pylori感染可能导致阴道菌群失调。另一方面，由抗生素扰乱的阴道微生态环境可能进一步导致大量机会性病原体如白色念珠菌（Candida albicans）的定植和繁殖，从而引发各种阴道炎性疾病，严重危害女性阴道健康。 3.进展： 胃肠道和阴道微生物群是两个独特的微生物生态系统，各自拥有特定的组成和功能。研究表明，二者之间存在着紧密的联系，即形成所谓的“肠-阴道轴”。这种双向沟通路径表明，肠道微生物群的变化可以影响阴道微生物群，反之亦然。母体阴道和粪便微生物群是新生儿初始菌群的主要来源，肠道和阴道中普遍存在的菌群如乳酸杆菌和普雷沃氏菌（Prevotella）显示了母体微生物群的传递。此外，肠道和阴道的解剖距离近，微生物可在两者间迁移，进一步加深了它们之间的联系。肠道微生物产生的代谢物（如短链脂肪酸）通过血液循环影响阴道微环境，而性激素如雌激素也通过类似的机制影响两者的菌群平衡。动物实验和临床试验均表明，抗生素治疗可同时改变肠道和阴道的微生物群落，这些发现支持了肠-阴道轴在维持人体微生物平衡中的重要性。
胃肠道和阴道之间的菌群共享模式示意图 H. pylori感染能够通过改变胃肠道微生物群的多样性，导致胃肠道菌群失调。感染后，胃肠道环境的pH值变化和胃黏膜损伤使得原有菌群难以生存，导致肠道微生物多样性显著减少，尤其是放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门等菌群的丰度下降。H. pylori根除治疗中的抗生素和PPI进一步影响肠道菌群，削弱其多样性，并增加肠道感染的风险。尽管根除治疗成功消除H. pylori，但恢复正常肠道微生物群的效果仍存在争议。不同治疗方案（如标准三联疗法、联合疗法和铋剂四联疗法）对肠道微生物群的长期影响各异，部分方案甚至在治疗后一年内未能完全恢复肠道微生物的多样性和组成。未来需要开发有效的H. pylori根除方案，既能成功根除细菌，又能最小化对肠道微生物群的干扰。 此外，H. pylori根除治疗不仅会影响胃肠道微生物群，还可能引起女性阴道菌群失调。广谱抗生素治疗H. pylori时可能导致阴道菌群紊乱，增加念珠菌阴道炎的风险，并引发阴道细菌失调的症状。研究显示，接受H. pylori根除治疗的女性，阴道微生物多样性下降，Lactobacillus丰度减少，而念珠菌和其它机会性病原菌的比例增加。抗生素通过改变胃肠道pH值或直接影响阴道黏膜的免疫环境，间接导致阴道菌群失衡。细菌性阴道病（BV）是常见的妇科疾病，与阴道菌群失调相关，目前的抗生素治疗方案虽有一定效果，但复发率高，长期疗效有限。补充益生菌可能成为解决抗生素治疗后菌群失调的一种潜在方法，提高治疗效果并减少复发。 面对这一临床困境，双通道益生菌疗法是一种有前景的治疗方法，可同时应对幽门螺杆菌感染和抗生素引起的细菌性阴道病。这一创新治疗策略通过口服益生菌治疗幽门螺杆菌感染的同时，同时通过阴道内益生菌补充物恢复和维持阴道微生态平衡。双通道益生菌疗法利用胃肠道和阴道微生物群之间密切的相互作用，旨在增强幽门螺杆菌根除疗法的功效，减少两个部位抗生素相关的细菌失调发生率，并可能减少当前治疗细菌性阴道病抗生素的高复发率。该方法充分利用益生菌在多个解剖部位定植和调节微生物群的能力，为这些相互关联的健康挑战提供了一种全面且综合的治疗方案。
双通道益生菌疗法的示意图 目前的研究显示，益生菌疗法在治疗幽门螺杆菌感染和胃肠道微生态失调方面具有显著的疗效。在幽门螺杆菌感染的治疗中，特定的益生菌菌株如L. reuteri DSM 17648和L. reuteri DSM17938与传统治疗联合使用，显著提高了根除率，并减少了抗生素的副作用。此外，益生菌通过增强肠道粘膜屏障、抑制幽门螺杆菌粘附和调节炎症反应，有效维护了胃肠道的微生态平衡。对于阴道微生态失调，局部和口服益生菌治疗均显示出显著的治疗效果，通过调节免疫反应、抑制病原微生物的生长和改善阴道生态，有效缓解了细菌性阴道病和念珠菌性阴道炎的症状，并减少了复发率。尽管目前对阴道益生菌治疗对胃肠道微生态的直接影响研究有限，但有证据表明通过阴道-肠道轴的系统性相互作用，益生菌可能对胃肠道微生态产生间接的积极影响。
益生菌调节阴道微生物群的机制 双通道益生菌疗法虽然前景广阔，但面临多种挑战和限制。首先，尽管双通道益生菌疗法在治疗过程中阴道微生态失调的发生率相对较低，但与接受抗生素治疗的女性患者总数相比，部分患者可能更倾向于传统治疗方式。其次，同时协调口服和阴道给药途径的复杂性可能导致剂量不一致和患者依从性问题。此外，益生菌补充剂的成本和获取渠道可能成为广泛采用的障碍，特别是在资源有限的地区。最关键的问题是当前益生菌疗法的有效性和安全性尚未得到充分验证，因为我们对益生菌作用机制了解不足。因此，针对个体因素如肠道和阴道微生物组成、基础健康状况和生活方式等的差异，以及不同益生菌菌株在特定个体中根除病原体的效率不同，都对实现一致的治疗效果构成挑战。此外，双通道益生菌疗法的长期安全性和潜在不良反应也需进一步研究，尤其是在高剂量或免疫系统受损个体中的可能性。综上所述，尽管双通道益生菌疗法有其潜力，但必须应对这些挑战，以最大化其在临床实践中的益处。 4.总结： 综上所述，H. pylori感染对胃健康构成重大风险，而H. pylori根除治疗引起的菌群失调也可能对阴道健康产生负面影响。传统的抗生素治疗在这些情况下显示出有限的疗效，通常无法提供持久或全面的缓解。考虑到阴道与胃肠道菌群通过阴道-肠道轴的相互关联，口服益生菌在治疗H. pylori感染和阴道菌群失调方面的有效性，以及阴道益生菌在治疗阴道菌群失调及可能的胃肠菌群失调方面的潜力，同时口服和阴道益生菌疗法可能成为一种有前景的方法。这种双通道益生菌疗法有望提高H. pylori感染的根除率，同时降低胃肠道和阴道菌群失调的发生风险。然而，在实现广泛应用之前，仍需解决几个挑战和限制。持续的研究工作是必要的，以充分了解其临床效用，并在临床实践中优化其应用。随着进一步的改进和验证，双通道益生菌疗法最终可能提供一种安全、有效和全面的方法，用于管理微生物失调，并改善胃肠道和阴道健康的患者结果。 原文链接 https:///10.1038/s41522-024-00521-9  END  |
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