维生素D是一种对人体健康至关重要的营养素,不仅维持骨骼健康,还具有多种效用。南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)肾内科邢昌赢教授就维生素D作用分享了一些新的观念,对维生素D的肾脏保护作用也提供了新的见解。了解这些新观念有助于我们更全面地认识到维生素D的作用,并通过食物、阳光照射或补充剂等方式,保持维生素D的充足摄入,以维护健康。 活性维生素D,即1,25-二羟维生素D3[1,25(OH)2D3],通过与特定的细胞内受体结合来发挥其生物学效应(图1)。这些受体存在于多种细胞类型中,包括骨骼、肠道、肾脏、免疫细胞和肿瘤细胞等。1,25(OH)2D3的作用机制包括基因调控和非基因调控。1,25(OH)2D3与细胞浆内的维生素D受体(VDR)结合后,进入细胞核内,与核内的一种辅激活因子(如RXR受体)形成异源二聚体。这种结合导致VDR的DNA结合域发生构象变化,使其能够识别并结合到特定的DNA序列上,激活或抑制目标基因的转录,从而影响蛋白质的合成和细胞功能。除了基因调控作用外,1,25(OH)2D3还能直接影响细胞膜上的离子通道和转运蛋白,促进肠上皮细胞吸收钙和磷,对于骨骼的矿化作用和神经肌肉功能至关重要[1]。2、能够增加Klotho的表达,后者为一组抗衰老的蛋白质,肾小管为其产生的主要部位。人Klotho基因缺陷或者基因敲除鼠会出现衰老、血管硬化及钙化等。研究表明,Klotho能够调节FGF23依赖的磷酸盐、钙和维生素D,并具有抗氧化和抗炎活性[2,3]。2009 KDIGO CKD-MBD指南,采用25(OH)D3水平来定义维生素D减少症。维生素D严重缺乏:≤5 ng/ml(12 nmol/L);维生素D轻度缺乏:5 ng/ml(12nmol/L)~15 ng/ml (40 nmol/L);维生素D不足:16 ng/ml(40 nmol/L)~30 ng/ml(75 nmol/L) ;维生素D正常:>30 ng/ml(75 nmol/L)(<60 ng/ml,15 nmol/L)。而在2011年美国内分泌学会临床实践指南中,维生素D缺乏症:25(OH)D<20 ng/ml (50 nmol/L),维生素D不足症:25(OH)D 21~29 ng/ml (52.5~72.5 nmol/L),维生素D正常:>30 ng/ml(75 nmol/L)[4]。维生素D缺乏的主要原因是照射太阳光减少,使用防晒霜等能够减少维生素D合成,肤色越深维生素D合成效率越低。此外,肥胖(BMI>30 kg/m2)、脂肪代谢障碍、肾病综合征、抗惊厥和治疗AIDS/HIV的药物、慢性肉芽肿性疾病、原发性甲旁亢都可能会引起维生素D缺乏。CKD患者更容易维生素D减少,因为肾实质减少导致1a羟化酶减少。CKD引起的高磷血症、高尿酸血症、代谢性酸中毒、尿毒症毒素功能性抑制1a羟化酶活性。营养性缺乏,蛋白尿导致的肾性丢失,尿毒症导致皮肤产生D减少,肾脏疾病导致Megalin蛋白的减少都会降低25(OH)D3水平。维生素D缺乏的临床表现有乏力、怠倦、全身疼痛,抽搐(夜间明显)、日光性皮炎、过敏性紫癜、支气管哮喘、反复感染(感冒、尿路和胃肠道感染)、骨病(骨质疏松、佝偻病)等(见图2)。营养性维生素D是指维生素D、D3或者D2,活性维生素D是指1(OH)D2、1(OH)D3、1,25(OH)D2、1,25(OH)D3。营养性维生素D主要是补充,活性维生素D主要是治疗。皮肤经紫外线照射产生的是维生素D3,部分食物中也有少量维生素D3或者D2,人体内主要是D3形式。25羟化酶主要在肝脏( CYP2R1,CYP27A1)和肠道(CYP27A1)产生,1羟化酶(CYP27B1)主要在肾脏,其他:免疫细胞、呼吸道、泌尿道、消化道、前列腺、乳腺、甲状旁腺也有1羟化酶(CYP27B1),应急的时候被激活。由肾脏产生的1,25(OH)D供应全身,起到内分泌作用。其他器官或细胞合成的1,25(OH)D自己使用,起到自分泌作用。维生素D可以增强固有免疫,从而促进对病原体抵抗的快速反应[5]。泌尿道、呼吸道、胃肠道等含有VDR和1羟化酶。维生素D还具有抗病毒作用,一项前瞻性队列研究,纳入195名健康成年人,在2009年9月-2010年1月期间每月对其血液中维生素D(25-OHD)水平进行测量,同时要求受试者报告任何急性呼吸道感染,结果显示,维持维生素D水平≥38 ng/ml(95 nmol/L)可显著降低急性呼吸道感染的发生率[6]。维生素D还能减少泌尿系统感染、真菌感染导致的燃口综合征、结核感染的风险[7-9]。维生素D影响肥大细胞的活性,并增强其对抗病原体的效应功能,从而减轻过敏反应。在调节自身免疫系统方面也发挥着重要作用(图3)[10]。维生素D受体在多种免疫细胞类型中表达,生理激活的维生素D除了调节先天性和获得性免疫细胞反应外,维生素D增强天然免疫功能,抑制后天自身免疫反应。还促进耐受性免疫状况,严重自身免疫性疾病患者常出现维生素D缺乏或不足[11,12]肾脏是参与维生素D激素代谢物的主要器官,维生素D缺乏症是CKD的常见特征,维生素D缺乏症可能反过来加速肾脏疾病的进展,维生素D对肾脏有潜在的保护作用(图4)。肾素-血管紧张素系统抑制剂和维生素D受体激活剂联合治疗对慢性肾脏病具有肾保护作用[13,14]。江苏省人民医院肾内科随访3000天(8.22年)的资料显示,646例IgAN患者中有24例肌酐翻倍或进入ESKD期,发生率为3.72%。485例低水平25(OH)D患者发生终点事件(分别为4.12%和4.12%,合计8.24%),161例高水平25(OH)D患者发生终点事件2.48%和0.6%,合计3.08%,前者风险分别是后者的1.66和6.87倍,合计2.68倍。因此,风险降低了66.13%(ESKD)和586.67%(DCr),合计167.53%[15]。本中心还纳入182例T2DM合并CKD 1至4期(G1-G4)患者。研究结果表明,25(OH)D水平降低的T2DM患者肾功能恶化。血清25(OH)D基线水平和TWA水平较低都与T2DM患者CKD进展风险增加有关,这表明从生命早期长期维持最佳维生素D水平可能与T2DM患者未来发生CKD的风险降低有关[16]。越来越多的证据表明维生素D在维持黏膜屏障功能方面发挥着核心作用,与肠屏障完整性破坏、细菌侵入血流和全身性炎症相关(图5)。同时,维生素D和肠道菌群之间的双向相互作用已被证实,数据显示在发酵产物的反应中,肠道VDR表达上调和炎症标志物下调[17]。图5. 维生素 D 充足和维生素 D 缺乏的肠道菌群失调之间与肠道屏障相关的变化示意图血清25(OH)D水平降低与糖尿病前期个体心脑血管疾病风险增加显著相关,监测安全的25(OH)D浓度,可以预防糖尿病前期的血管并发症[18]。已知维生素D具有抗乳腺癌、卵巢癌、恶性胶质瘤、骨髓瘤、前列腺癌、头颈部鳞状上皮癌、膀胱癌、结肠癌、骨肉瘤、非小细胞肺癌等。甲状腺癌风险或疾病临床病程与维生素D相关基因多态性之间的一些关联[19]。维生素D可以影响肠道微生物组,使抗癌的细菌丰度升高[20]。补充维生素D3能够减少结肠癌转移患者的死亡率[21]。补充维生素D能减少糖皮质激素的副作用,减轻GIOP、治愈轻中度股骨头无菌坏死,增加抗感染能力,减少激素导致的痤疮(青春痘),减少消化道出血(清除幽门螺杆菌)。关于维生素D补充时的治疗血浓度和补充时间,已有理论和RCT证据表明:①血25(OH)D要在100~200 nmol/L(40~80 ng/ml)范围; ②CKD患者股骨颈轻、中度坏死,坚持监测10年以上; ③CKD患者骨质疏松、继发性甲旁亢等,维生素D不缺乏使用活性维生素D,缺乏者普通维生素D2或D3治疗至骨密度正常; ④过敏性紫癜及紫癜性肾炎:普通维生素D2或3,至少半年以上; ⑤日光性皮炎、湿疹:普通维生素D2或3至少2年以上; ⑥支气管哮喘:普通维生素D2或3,至少1-3年以上; ⑦反复尿路感染和上呼吸道感染:普通维生素D2或3,至少半年到1年以上; ⑧要纠正维生素D缺乏,IgAN、糖尿病、SLE患者尤其注意; ⑨补充维生素D贵在长期坚持,补充或者皮肤紫外线照射。 使用1,25-二羟基维生素D和类似物进行治疗可降低CKD患者的死亡率,推荐CKD患者补充维生素D疗法[22]。还需注意,补充维生素D不需要补钙,并且要防止高钙血症。活性维生素D主要在肾脏合成,发挥多种有益功能,但需要原材料25(OH)D3。维生素D缺乏在CKD患者中尤为常见,当存在维生素D缺乏时一定要补充。维生素D在骨骼系统的经典作用主要集中在调节钙磷代谢、影响骨代谢平衡等方面。最新的研究进展表明,维生素D不仅能增强抗感染能力,调节免疫反应,还具有保护靶器官、抗肿瘤等的作用。这些研究为我们提供了更多了解和利用这一重要营养素的方法,也有助于我们更好地维护机体健康。 江苏省中西医结合肾病专业学会第3、4、5届主委委员2次赴英国Bristol大学肾脏病研究所研修。国家肾脏病临床重点专科和江苏省创新团队等负责人、江苏省医学重点人才。在国内外学术杂志发表论文619篇,基中SCI收录218篇,其中有JAMA、KI、JASN、NDT等收录的论文。主持参与国自然4项、获得多项国家重点项目、江苏省基金等,获中华医学和江苏省医学科技成果奖各1项。省、厅、市级科技奖8项。专著:主编4部、副主编4部、参编10余部。主要研究方向:足细胞病与CKD-MB。[1] Exploring the Role of Vitamin D and the Vitamin D Receptor in the Composition of the Gut Microbiota. 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