肺纤维化候选药Nerandomilast的工艺开发

Nerandomilast是由勃林格殷格翰研发的一种小分子药物，是一种PDE4B抑制剂。目前该药物最高研发阶段为临床三期，用于治疗特发性肺纤维化、肺纤维化和间质性肺疾病。

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整体合成策略

5和6通过S_NAr反应得到4，4选择性氧化得到2，2和3通过S_NAr反应得到API。

二氯嘧啶5的合成

工艺关键：(i-PrO)TiCl₃促进的分子内Dieckmann缩合反应，区域选择性地形成10。

胺3的合成

HCl/MeOH和4-氰基哌啶14反应得到盐酸亚胺酯15，然后在甲醇钠、氨的甲醇溶液中得到脒16，脒16与脒鎓盐17缩合，得到3 PF6。

路线缺陷：

☞ 14→16很难中控检测；

☞ 盐17含有不同水平的砷污染物（来源于HPF₆）；

☞ 3 PF6中含有较多N-甲基化杂质，结晶不能去除，在下一个后续化学步骤中可有效去除；

☞ 该路线会形成副产物氯甲烷（一种挥发性的、潜在的毒性和致突变物质）。

胺3的改良路线（Suzuki偶联）

Suzuki反应完成后，加入N-乙酰半胱氨酸清除残留的Pd，加入水作为反溶剂来结晶得到20；减少Raney Ni的用量会延长反应时间，提高温度或压力，嘧啶环脱卤和氢化杂质会增加。

2的合成

5→6的转化不是完全区域选择性的，约10%的位置异构体可以在后处理纯化时完全清除。4从乙醇中重结晶，可清除痕量三乙胺或其他杂质，这些杂质会影响随后的不对称氧化。

Nerandomilast的合成

通过从1-丙醇/水中重结晶得到目标产物（Nerandomilast存在多晶型，该重结晶可得到受控的目标晶型）。

参考文献：10.1021/acs.oprd.4c00309