分享

精神疾病从古至今疗法之十五:从氯丙嗪,到氯氮平,再到KarXT

 杭盖2020 2025-01-13 发布于辽宁

全世界有精神分裂症患者3200万,我国有840万,其中3%-14%自杀身亡。

精神分裂症四大症状:

1、阳性症状:幻觉、妄想、思维紊乱、言语与行为紊乱。

2、阴性症状:淡漠、言语贫乏、意志力缺乏。

3、认知症状:记忆力、注意力减退,反应迟钝。

4、情感症状:抑郁、焦虑、强迫。

精神分裂症治疗的首要目标:

控制阳性症状:控制躁动不安,控制攻击性。

二十世纪中叶之前,精神分裂症的治疗,建立在五花八门的疾病理论基础之上---长时间的收容,强力镇静,机械约束,胰岛素昏迷治疗、白质切除术和电痉挛疗法(ECT)。

无效又危险,痛苦不堪,无可奈何!

一、氯丙嗪:偶然火花,星火燎原

氯丙嗪由法国罗纳-普朗克制药公司于1950年在开发组胺药物的过程中偶然合成。

偶然的火花,最终星火燎原。

把氯丙嗪推广到精神分裂症治疗领域的最大的功臣,是法国外科医生Laborit。

Laborit医生在把氯丙嗪用于诱导麻醉过程中,发现它有很好的镇静作用。这点触动了他,是否可以用于治疗精神分裂症吗?

于是Laborit医生把氯丙嗪推荐给巴黎圣安妮医院精神科医生Pierre Deniker。

Pierre Deniker医生尝试用氯丙嗪治疗躁狂症和精神分裂症。

一鸣惊人!

精神病院安静了下来,被捆绑的病人也被放开。

Pierre Deniker医生在1952年发出了第一篇报道,其中特别提到氯丙嗪控制激动和攻击性的能力。

1954年,FDA批准氯丙嗪用于治疗精神分裂症

1956年,氯丙嗪在欧洲和北美广泛使用。

在此过程中,加拿大精神病学家Heinz Lehmann研究清楚了氯丙嗪的作用机制:阻断皮质-网状通路的多巴胺D2受体。

1957年,法国外科医生Henri Laborit,精神科医生Pierre Deniker和加拿大精神病学家Heinz Lehmann被美国公共卫生协会联合授予拉斯克奖,以表彰他们在推动氯丙嗪临床使用上的贡献。

那个时候氯丙嗪进入临床实践,没有进行任何支持性临床试验。这反映了20世纪50年代的药品发展和监管制度与目前的做法非常不同。

1960年代初,美国首次进行了氯丙嗪大规模临床试验,这些临床试验证明氯丙嗪可有效治疗精神分裂症的各种症状。

氯丙嗪,实现了精神病医药学上的革命!!!

1、氯丙嗪的引入是精神病学史上的一个重大事件。这是第一次有效的精神分裂症治疗方法,还可以降低复发的风险。

2、氯丙嗪的引入导致了精神分裂症的“去机构化”,精神科住院人数大幅下降,患者回归社会,回归家庭。

3、氯丙嗪的引入对临床医生和科学家以及民众看待精神疾病的方式产生了重大影响。严重的精神疾病可以用药物治疗的事实,使这些疾病更等同于糖尿病等疾病,减少了精神疾病的耻辱感。

4、氯丙嗪的引入刺激了对精神疾病生物学性质的研究,并导致了“精神药理学”作为一门学科的诞生。

4、氯丙嗪的引入促使精神病学随机临床试验方法的发展,以评估药物的疗效及安全性。

5、氯丙嗪的引入引导开发了各种评定量表来评估研究期间症状和副作用的变化。

当然它远非完美,它也会阻断其他通路的D2受体,引起震颤、肌张力增高等类帕金森症状,也会引起泌乳素的升高,导致内分泌的变化。

但,对精神分裂症病人来说,仍然是划时代的!

然后,氯丙嗪的家族逐渐扩大,

1959年,奋乃静;

1962年,氟奋乃静;

1964年,甲硫哒嗪;

1966年,氟哌啶醇;

……

氯丙嗪家族被称为“第一代抗精神病药(FGA)”,或“典型抗精神病药”。

二、氯氮平:九死一生,终成救世主

氯氮平走过的路在抗精神病药中是独一无二,历经坎坷,九死一生。

1958年,瑞士公司筛选以抗抑郁药丙米嗪结构为基础的三环类化合物,在这个过程中氯氮平偶然被合成。

氯氮平在早期曾面临过针对其疗效的质疑,因为它没有在患者中诱发类帕金森症状。当时盛行的观点是,抗精神病药要有效,就必须同时诱发锥体外系反应(EPS)。

然而二十世纪60年代氯氮平的疗效证据在欧洲不断积累,推翻了这种说法。

1967年,山德士公司在70年代初把它引入美国。

遭受重击:芬兰流行病

1975年,芬兰有18名患者发生了与使用氯氮平相关的中性粒细胞缺乏,其中8人死亡。这一消息导致芬兰卫生部迅速终止了氯氮平的临床使用。

1976年,山德士公司决定结束在美国的所有研究。

生死关头,纽约大学神经精神药理学Gershon博士与其他多名有影响力的研究人员起诉了山德士,要求“具体情况具体分析”,基于人道主义继续提供氯氮平,用于他们的开放标签研究。

Gershon博士让氯氮平起死回生。

二十世纪七十年代末,大量证据表明,通过血象监测及早发现,氯氮平相关中性粒细胞缺乏并不足以致命。

经受考验:美国首例粒缺案

1977年前后,Bellevue医院一位60岁的女性精神分裂症患者在服用氯氮平后,血常规显示中性粒细胞计数异常低。紧急送往医院。经治疗八天后,顺利出院,经受住了考验。

患者MC的重生,氯氮平的雄起

MC 17岁时被诊断为精神分裂症,曾接受氟哌啶醇和氯丙嗪治疗,都不成功。在1975至1979年间至少住院10次。

无望之下,他的母亲听从了Gerbino博士的建议,让儿子服用氯氮平治疗。

终于,MC完全变了个人,可以和家人坐下来,心平气和。

MC再也没有住过院,回归了家庭!在自己家园度过六十多年的时间,直到2020年去世。

了解到美国境内众多MC这样的病例,以及看到证实氯氮平疗效的欧洲数据后,1989年,FDA终于批准了该药。

氯氮平顺利通过FDA审批,Gerbino博士功不可没!

九死一生的氯氮平,不负众望,至今仍然是:

1、唯一获批治疗难治性精神分裂症的抗精神病药。

2、唯一没有锥体外系反应并可以治疗TD的抗精神病药。

3、唯一能够降低精神分裂症自杀死亡风险的抗精神病药。

自此之后,一发不可收拾

1993年,利培酮;

1996年,奥氮平;喹硫平;

齐拉西酮、鲁拉西酮、阿赛那平、帕利哌酮、卡利拉嗪、卢美哌隆……

氯氮平家族被称为“第二代抗精神病药(SGA)”,或“非典型抗精神病药”,因为它们不仅阻断皮质-网状通路的D2受体,还可阻断5-HT2A受体,从而减轻EPS症状,改善阴性和认知症状。

在氯丙嗪上市50年后

2002年,FDA批准阿立哌唑上市。

阿立哌唑是D2受体的部分激动剂,而不是D2受体的阻断剂,被称为“第二代半抗精神病药”。

2005年,FDA批准了布瑞哌唑上市,被称为“第三代的抗精神病药”

布瑞哌唑:

1、全球首个获FDA批准用于治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越的药物。

2、在《柳叶刀》32种抗精神病药网络荟萃分析中唯一一种全部副作用风险均与安慰剂无显著差异的抗精神病药,其全面、均衡的疗效与安全性特征契合精神分裂症全病程管理的需求,为患者回归社会保驾护航。

3、布瑞哌唑可有效改善精神分裂症患者的阳性、阴性、情感、认知症状。

长效针剂的诞生:解决治疗依从性问题的开端

2021年,帕利哌酮长效针剂,6个月打一针;

2023年,阿立哌唑长效针剂上市,2个月打一针;

……

三、Nature | 革新精神疾病治疗前景:KarXT从精神分裂症到阿尔茨海默症的跨越性突破

氯丙嗪上市70年后,KarXT终于另辟蹊径,超越多巴胺。

2024年9月26日,精神分裂症领域迎来历史性一刻,KarXT获得FDA批准上市。

11月21日 Nature 的报道“New schizophrenia drug could treat Alzheimer’s disease”,深入探讨了KarXT的研发历程、其独特的作用机制,以及它在神经精神疾病中的广泛应用前景,特别是其对阿尔茨海默症患者的潜在益处。

《柳叶刀》上发表的一篇评论,将KarXT称之为“过去十年中精神分裂症研究中最有希望的突破”

arXT是一种靶向毒蕈碱受体的创新药物,能够同时提供抗精神病效应和认知功能的改善。

KarXT的成功为精神分裂症药物开发设立了新的里程碑,同时为阿尔茨海默症、双相情感障碍等多种神经精神疾病的治疗带来了希望。

未来可期!

期待未来!

精神疾病从古至今疗法之十五:从氯丙嗪,到氯氮平,再到KarXT

    本站是提供个人知识管理的网络存储空间,所有内容均由用户发布,不代表本站观点。请注意甄别内容中的联系方式、诱导购买等信息,谨防诈骗。如发现有害或侵权内容,请点击一键举报。
    转藏 分享 献花(0

    0条评论

    发表

    请遵守用户 评论公约

    类似文章 更多