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*仅供医学专业人士阅读参考 糖尿病 2型糖尿病从胰岛素抵抗发展而来，现有研究普遍关注骨骼肌细胞、脂肪细胞、肝细胞等主要代谢靶细胞中的胰岛素抵抗。 不过，其实早在这些组织之前，当胰岛素还在循环转运的“路上”的时候，胰岛素抵抗已经悄然降临了。 今日，《科学》杂志发表了一项来自德国马克思·普朗克心肺研究所科研团队的论文，研究者们找到了一种介导胰岛素抵抗的关键分子，肾上腺髓质素。这种主要由脂肪组织释放的激素会抑制内皮细胞中的胰岛素信号转导，导致内皮和全身的胰岛素抵抗。这介导了肥胖诱导的胰岛素抵抗。 而敲低肾上腺髓质素受体或使用拮抗剂，能够让小鼠在肥胖的状态下仍旧保持正常的糖代谢功能，提供了潜在的2型糖尿病  论文题图 想要到达脂肪、骨骼肌、肝脏等靶组织，胰岛素需要经过循环系统的转运，跨越内皮屏障。内皮细胞上也表达胰岛素受体，胰岛素与其结合可以促进一氧化氮合酶的磷酸化和激活，带来一氧化氮介导的血管舒张，促进胰岛素进入靶组织。 如果这一过程受损，那么胰岛素便难以完成跨内皮转运，导致胰岛素敏感性降低。已有研究发现，在肥胖诱导的2型糖尿病中，确实存在血管内皮胰岛素抵抗的现象。  肥胖影响胰岛素向靶组织灌注 研究者们认为，这一现象中潜藏着我们还未了解的糖尿病底层机制。 研究者对内皮细胞中胰岛素信号相关受体进行了筛选，发现一种名为CALCRL的受体与胰岛素受体活性变化有关。 CALCRL是肾上腺髓质素的受体，而巧合的是，肾上腺髓质素本身就是一种肥胖相关糖尿病中表现异常的激素。在肥胖糖尿病患者中，血浆肾上腺髓质素水平会升高数倍，同时基因/饮食诱导的肥胖小鼠中也观察到血浆肾上腺髓质素水平增加的现象。 显然，肾上腺髓质素有猫腻。  肥胖小鼠中血浆肾上腺髓质素水平升高 进一步分析作用机制发现，肾上腺髓质素可以通过一系列分子作用抑制胰岛素受体磷酸化和下游信号转导，其中就包括一氧化氮合酶磷酸化。  作用机制 敲除小鼠的CALCRL受体，即使给小鼠喂食高热量食物、让它们长胖，它们仍旧能够维持一个相对健康的糖耐量和胰岛素敏感性。  敲除CALCRL受体可改善肥胖诱导的胰岛素抵抗 反之，给健康小鼠注射肾上腺髓质素，使水平达到肥胖小鼠相当，这些小鼠即便身材“苗条”，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性也会显著降低。 最后，研究者用肾上腺髓质素受体拮抗剂治疗了肥胖的2型糖尿病小鼠，显著改善了糖耐量和胰岛素敏感性。  肾上腺髓质素拮抗剂可改善肥胖诱导的胰岛素抵抗 由此可见，肥胖引发的胰岛素抵抗至少部分基于循环系统的胰岛素抵抗，而肾上腺髓质素是这一过程的关键因子，可以作为治疗的潜在靶点。 参考资料： 本文作者丨代丝雨 |
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